Ниволумаб, ипилимумаб и краткий курс лучевой терапии у взрослых с недавно диагностированной неметилированной глиобластомой MGMT

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
• Гистопатологические признаки глиобластомы или глиосаркомы IV степени ВОЗ.
• ДНК промотора MGMT опухоли не метилирована (т.е. неметилирована) при центральном тестировании.
• Максимальный диаметр опухоли (включая остаточную опухоль и резекционную полость, если у субъектов проводилась резекция опухоли, а не только стереотаксическая биопсия) 6,6 см или меньше. Максимально допустимый размер опухоли определяется исходя из расчетного максимального целевого объема планирования лучевой терапии (PTV), равного 150 см3.
• Субъекты не должны получать какую-либо предыдущую стандартную или экспериментальную противоопухолевую терапию, кроме хирургического вмешательства, и не должны намереваться получать какую-либо стандартную или экспериментальную противоопухолевую терапию, кроме схемы исследования.
• Функциональный статус Карновского (Приложение 2) ≥60.
• Наличие залитого парафином или замороженного блока опухолевой ткани с площадью поверхности опухоли не менее 1 см2 или 20 неокрашенных препаратов из образца ткани глиобластомы, если блок опухоли не может быть представлен.
• Субъекты должны начать прием исследуемого препарата в течение 6 недель после первой диагностической операции по поводу глиобластомы.
• Интервал не менее 2 недель для хирургической резекции и 1 недели для стереотаксической биопсии с начала исследуемого лечения.
• МРТ с контрастным усилением необходимо провести в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.

• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, определяемая

  • Количество лейкоцитов ≥ 2,0 x 109/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта или стандартным методом местного учреждения
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

• Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции (любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год) во время приема исследуемого препарата и в течение 23 недель (для женщин). ) или через 31 неделю (для мужчин) после приема последней дозы исследуемого препарата.

  1. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов после начала приема исследуемого препарата.
  2. WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл, чтобы считаться постменопаузальными.
  3. WOCBP, получающий ниволумаб, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 23 недель после приема последней дозы исследуемого продукта. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Эти продолжительности были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требованиях протокола, согласно которым WOCBP должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 30 дней, а мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 90 дней.
  4. К высокоэффективным мерам контрацепции относятся: стабильное использование оральных контрацептивов, таких как комбинированные эстроген-прогестагенные и только прогестагенные гормональные контрацептивы или другие рецептурные фармацевтические контрацептивы в течение 2 или более менструальных циклов до скрининга; внутриматочная спираль [ВМС]; внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя перевязка маточных труб; вазэктомия и половое воздержание.
  5. Контрацепция не требуется для мужчин с подтвержденной вазэктомией.
  6. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.
  7. Женщины не должны кормить грудью.
• Желание и способность предоставить письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
• Способность и готовность соблюдать все требования исследования, включая запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры, связанные с исследованием.

Критерий исключения:

• Предшествующее использование любой стандартной или экспериментальной противоопухолевой терапии, кроме хирургической.
• Планируемое участие в другом исследовании исследуемого агента или исследуемого устройства или запланированное использование любого другого агента или терапевтического устройства, предназначенного для терапии глиомы.
• Предшествующее системное лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Первичная опухоль ствола или спинного мозга.
• Диффузный лептоменингеальный глиоматоз.
• Известна мутация генов IDH1 или IDH2 в опухоли, поскольку глиобластомы с этими мутациями имеют разную биологию и связаны с улучшенным прогнозом.

• Системное лечение либо иммуносупрессивными дозами кортикостероидов (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата.

  1. Субъекты, получающие стандартную дозу стероидов со снижением дозы после краниотомии или стереотаксической биопсии, могли получить более высокую дозу кортикостероидов в течение 14 дней после регистрации, однако должны принимать преднизон в дозе < 10 мг в день или биоэквивалент в день в течение 5 дней до начала лечения. изучить препарат.
  2. Введение стероидов способом, который, как известно, вызывает минимальное системное воздействие [т. отсутствие активного аутоиммунного заболевания.
  3. Субъекты, которым требуется замена надпочечников кортикостероидами, подходят, если стероиды находятся в дозах ≤ 10 мг преднизолона или биоэквивалента в день при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  4. Разрешены стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Следующие состояния не являются исключением (допускаются субъекты со следующими состояниями):

  а. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, остаточным гипо- или гипертиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, или псориаза, не требующего системной иммуносупрессивной терапии, или аутоиммунных состояний, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита в течение последних 5 лет.
• Известная тяжелая (NCI-CTCAE v4.03 степень 3 или 4) инфузионная аллергия или острая реакция гиперчувствительности, связанная с любым моноклональным антителом, анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы).
• Не переносит МРТ или имеет противопоказания к МРТ.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или вирус гепатита С (антитело к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Пациенты с другим активным раком [за исключением базально-клеточной карциномы, карциномы шейки матки in situ или меланомы in situ]. Допускается наличие в анамнезе других видов рака, если в течение предшествующих 2 лет не было активного заболевания.
• Все другие нестабильные, тяжелые или хронические медицинские или психиатрические состояния, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз, недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, известное злоупотребление алкоголем или наркотиками или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или может повлиять на интерпретацию результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.