Niwolumab, ipilimumab i krótkoterminowa radioterapia u dorosłych z nowo rozpoznanym glejakiem niemetylowanym MGMT

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
• Histopatologiczne dowody na obecność glejaka wielopostaciowego lub glejakakomięsaka, stopień IV wg WHO.
• DNA promotora MGMT guza nie jest metylowane (tj. niemetylowane) w badaniu centralnym.
• Maksymalna średnica guza (w tym resztkowy guz i jama po resekcji, jeśli u pacjentów wykonano resekcję guza, a nie tylko biopsję stereotaktyczną) 6,6 cm lub mniej. Maksymalny dozwolony rozmiar guza pochodzi z szacowanej maksymalnej objętości docelowej planowania radioterapii (PTV) wynoszącej 150 cm3.
• Uczestnicy nie mogli otrzymać żadnej wcześniejszej standardowej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej innej niż operacja i nie mogą zamierzać otrzymać żadnej standardowej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej innej niż schemat badania.
• Stan sprawności Karnofsky'ego (Załącznik 2) ≥60.
• Dostępność zatopionego w parafinie lub zamrożonego bloku tkanki guza z co najmniej 1 cm2 powierzchni guza lub 20 niezabarwionych preparatów z próbki tkanki glejaka, jeśli blok guza nie może zostać dostarczony.
• Pacjenci muszą rozpocząć badanie środkiem w ciągu 6 tygodni od pierwszej operacji diagnostycznej glejaka.
• Co najmniej 2-tygodniowa przerwa w przypadku resekcji chirurgicznej i 1 tydzień w przypadku biopsji stereotaktycznej od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Badanie MRI ze wzmocnieniem kontrastowym należy wykonać w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.

• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki określona przez

  • Liczba białych krwinek ≥ 2,0 x 109/l
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobina > 9 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta lub lokalną standardową metodą instytucjonalną
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 mg/dl)

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (dowolnej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie) podczas przyjmowania badanego leku i przez 23 tygodnie (w przypadku kobiet ) lub 31 tygodni (w przypadku mężczyzn) po ostatniej dawce badanego leku.

  1. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia podawania badanego leku.
  2. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml, aby można je było określić jako pomenopauzalne.
  3. WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję przez okres 23 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Czasy te zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 90 dni.
  4. Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych należą: stałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak złożony estrogen i progestagen oraz wyłącznie progestagenowa antykoncepcja hormonalna lub inne farmaceutyczne środki antykoncepcyjne na receptę przez 2 lub więcej cykli menstruacyjnych przed badaniem przesiewowym; wkładka wewnątrzmaciczna [IUD]; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronne podwiązanie jajowodów; wazektomia i abstynencja seksualna.
  5. Antykoncepcja nie jest wymagana w przypadku mężczyzn po udokumentowanej wazektomii.
  6. Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane w przypadku kobiet po udokumentowanej histerektomii lub podwiązaniu jajowodów.
  7. Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.
• Zdolność i gotowość do przestrzegania wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek standardowej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej innej niż operacja
• Planowany udział w innym badaniu badanego środka lub urządzenia badawczego lub planowane użycie jakiegokolwiek innego środka lub urządzenia terapeutycznego przeznaczonego do terapii glejaka.
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
• Pierwotny guz pnia mózgu lub rdzenia kręgowego.
• Rozlana glejomatoza opon mózgowo-rdzeniowych.
• Znana mutacja genów IDH1 lub IDH2 w guzie, ponieważ glejaki z tymi mutacjami mają inną biologię i wiążą się z poprawą rokowania.

• Leczenie ogólnoustrojowe za pomocą immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni od podania badanego leku.

  1. Pacjenci poddawani standardowemu zmniejszaniu dawki steroidów w dużych dawkach po kraniotomii lub biopsji stereotaktycznej mogli otrzymać większą dawkę kortykosteroidów w ciągu 14 dni od rejestracji, jednak muszą przyjmować dawkę < 10 mg prednizonu na dobę lub biorównoważną dawkę na dobę w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia. badany lek.
  2. Podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe [tj. wstrzyknięcie donosowe, dogałkowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe (np. wstrzyknięcie dostawowe) kortykosteroidy (<5% powierzchni ciała)] jest dozwolone w brak aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  3. Osoby wymagające wymiany nadnerczy za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane w dawkach ≤ 10 mg prednizonu lub w dawce biorównoważnej na dobę, przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  4. Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacji w tomografii komputerowej).

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Następujące warunki nie są wykluczeniami (dozwolone są przedmioty spełniające następujące warunki):

  a. Pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, resztkową niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego lub chorobami autoimmunologicznymi, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
• Znana historia lub jakikolwiek dowód czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat.
• Znana ciężka (NCI-CTCAE v4.03 stopień 3 lub 4) alergia związana z infuzją lub ostra reakcja nadwrażliwości przypisywana jakiemukolwiek przeciwciału monoklonalnemu, anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy).
• Nie tolerują MRI lub mają przeciwwskazania do MRI.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Pacjenci z innym aktywnym nowotworem [z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego, raka szyjki macicy in situ lub czerniaka in situ]. Dopuszczalna jest wcześniejsza historia innego raka, o ile w ciągu ostatnich 2 lat nie było aktywnej choroby.
• Wszystkie inne niestabilne, ciężkie lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne, w tym zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nie będzie mógł zostać włączony do tego badania.