Nivolumab, ipilimumab e radioterapia di breve durata negli adulti con glioblastoma non metilato MGMT di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
• Evidenza istopatologica di glioblastoma o gliosarcoma, grado IV dell'OMS.
• DNA promotore MGMT tumorale non metilato (cioè non metilato) mediante test centrale.
• Diametro massimo del tumore (compreso il tumore residuo e la cavità di resezione se i soggetti hanno subito la resezione del tumore piuttosto che solo la biopsia stereotassica) di 6,6 cm o inferiore. La dimensione massima del tumore consentita è derivata da un volume target di pianificazione della radioterapia (PTV) massimo stimato di 150 cm3.
• I soggetti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia antitumorale standard o sperimentale diversa dalla chirurgia e non devono intendere ricevere alcuna terapia antitumorale standard o sperimentale diversa dal regime in studio.
• Karnofsky performance status (Appendice 2) di ≥60.
• Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale incluso in paraffina o congelato con un minimo di 1 cm2 di superficie tumorale o 20 vetrini non colorati dal campione di tessuto di glioblastoma se non è possibile inviare un blocco tumorale.
• I soggetti devono iniziare lo studio agente entro 6 settimane dal primo intervento chirurgico diagnostico per glioblastoma.
• Un intervallo di almeno 2 settimane per la resezione chirurgica e 1 settimana per la biopsia stereotassica dall'inizio del trattamento in studio.
• Una risonanza magnetica con mezzo di contrasto deve essere ottenuta entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.

• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale definita da

  • Conta dei globuli bianchi ≥ 2,0 x 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o metodo standard istituzionale locale
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per 23 settimane (per le donne ) o 31 settimane (per gli uomini) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

  1. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore dall'inizio del farmaco in studio.
  2. WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL per essere definite in post-menopausa.
  3. I WOCBP che ricevono nivolumab saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 23 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui i WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 90 giorni.
  4. Le misure contraccettive altamente efficaci includono: uso stabile di contraccettivi orali come la contraccezione ormonale combinata di estrogeni e progestinici e solo progestinici o altri contraccettivi farmaceutici soggetti a prescrizione medica per 2 o più cicli mestruali prima dello screening; dispositivo intrauterino [IUD]; sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); legatura delle tube bilaterale; vasectomia e astinenza sessuale.
  5. La contraccezione non è richiesta per gli uomini con vasectomia documentata.
  6. Test di gravidanza e contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.
  7. Le donne non devono allattare.
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
• Capacità e disponibilità a rispettare tutti i requisiti dello studio, comprese le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

• Uso precedente di qualsiasi terapia antitumorale standard o sperimentale diversa dalla chirurgia
• Partecipazione pianificata a un altro studio di un agente sperimentale o dispositivo sperimentale o uso pianificato di qualsiasi altro agente o dispositivo terapeutico destinato alla terapia del glioma.
• Precedente trattamento sistemico con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
• Tumore primitivo del tronco encefalico o del midollo spinale.
• Gliomatosi leptomeningea diffusa.
• Mutazione nota dei geni IDH1 o IDH2 nel tumore, poiché i glioblastomi con queste mutazioni hanno una biologia diversa e sono associati a una prognosi migliore.

• Trattamento sistemico con dosi immunosoppressive di corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

  1. I soggetti sottoposti a riduzione standard di steroidi ad alte dosi dopo craniotomia o biopsia stereotassica possono aver ricevuto una dose più elevata di corticosteroidi entro 14 giorni dalla registrazione, tuttavia devono essere a una dose < 10 mg al giorno di prednisone o bioequivalente al giorno entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento farmaco in studio.
  2. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima [cioè corticosteroidi intranasali, intraoculari, inalatori, topici o per iniezione locale (ad es. iniezione intra-articolare) (<5% della superficie corporea)] è consentita in l'assenza di malattia autoimmune attiva.
  3. I soggetti che richiedono la sostituzione surrenalica con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono a dosi ≤ 10 mg di prednisone o bioequivalenti al giorno in assenza di malattia autoimmune attiva.
  4. Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio premedicazione con TAC).

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Le seguenti condizioni non sono esclusioni (sono ammessi soggetti con le seguenti condizioni):

  a. Pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, ipo- o ipertiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, o psoriasi che non richiede un trattamento immunosoppressivo sistemico, o condizioni autoimmuni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.

• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva negli ultimi 5 anni.
• Allergia grave nota (NCI-CTCAE v4.03 Grado 3 o 4) correlata all'infusione o reazione di ipersensibilità acuta attribuita a qualsiasi anticorpo monoclonale, storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).
• Incapace di tollerare una risonanza magnetica o avere una controindicazione alla risonanza magnetica.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per il virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica.
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Pazienti con un altro tumore attivo [esclusi carcinoma basocellulare, carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ]. È consentita una storia precedente di altro cancro, a condizione che non vi sia stata alcuna malattia attiva nei 2 anni precedenti.
• Tutte le altre condizioni mediche o psichiatriche instabili, gravi o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare, ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, abuso noto di alcol o droghe o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.