Nivolumab, Ipilimumab og kort-kursus strålebehandling hos voksne med nydiagnosticeret, MGMT umethyleret glioblastom

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥18 år.
• Histopatologiske tegn på glioblastom eller gliosarkom, WHO grad IV.
• Tumor MGMT promotor DNA ikke methyleret (dvs. umethyleret) ved central test.
• Maksimal tumordiameter (inklusive resterende tumor og resektionskavitet, hvis forsøgspersoner havde tumorresektion frem for kun stereotaktisk biopsi) på 6,6 cm eller mindre. Den maksimale tilladte tumorstørrelse er afledt af en estimeret maksimal strålebehandlingsplanlægningsmålvolumen (PTV) på 150 cm3.
• Forsøgspersoner må ikke have modtaget nogen tidligere standard- eller undersøgelses-antitumorterapi ud over kirurgi og må ikke have til hensigt at modtage anden standard- eller undersøgelses-antitumorterapi end undersøgelsesregimet.
• Karnofsky præstationsstatus (bilag 2) på ≥60.
• Tilgængelighed af en paraffinindlejret eller frossen tumorvævsblok med mindst 1 cm2 tumoroverfladeareal eller 20 ufarvede objektglas fra glioblastomvævsprøven, hvis en tumorblok ikke kan indsendes.
• Forsøgspersoner skal påbegynde undersøgelsesmiddel inden for 6 uger fra den første diagnostiske operation for glioblastom.
• Et interval på mindst 2 uger for kirurgisk resektion og 1 uge for stereotaktisk biopsi fra start af studiebehandling.
• En kontrastforstærket MRI skal opnås inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion defineret ved

  • Antal hvide blodlegemer ≥ 2,0 x 109/L
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller lokal institutionel standardmetode
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention (enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året), mens de er i undersøgelsesmedicin og i 23 uger (for kvinder ) eller 31 uger (for mænd) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  1. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer efter påbegyndelse af studielægemidlet.
  2. WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml for at blive defineret som postmenopausalt.
  3. WOCBP, der modtager nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 23 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Disse varigheder er beregnet ud fra den øvre grænse for halveringstiden for nivolumab (25 dage) og er baseret på protokolkravet om, at WOCBP bruger prævention i 5 halveringstider plus 30 dage, og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, bruger prævention til 5 halveringstider plus 90 dage.
  4. Meget effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger omfatter: stabil brug af orale præventionsmidler såsom kombineret østrogen og gestagen og hormonel prævention udelukkende med gestagen eller andre receptpligtige farmaceutiske præventionsmidler i 2 eller flere menstruationscyklusser før screening; intrauterin enhed [IUD]; intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuel afholdenhed.
  5. Prævention er ikke påkrævet for mænd med dokumenteret vasektomi.
  6. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligering.
  7. Kvinder må ikke amme.
• Villig til og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
• Evne og vilje til at overholde alle undersøgelseskrav, herunder planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående brug af enhver standard- eller undersøgelsesbehandling mod tumorer bortset fra kirurgi
• Planlagt deltagelse i en anden undersøgelse af et forsøgsmiddel eller undersøgelsesudstyr eller planlagt brug af ethvert andet middel eller terapeutisk anordning beregnet til behandling af gliom.
• Forudgående systemisk behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-costimulering eller immuncheckpoint-veje.
• Primær hjernestamme eller rygmarvssvulst.
• Diffus leptomeningeal gliomatose.
• Kendt mutation af IDH1- eller IDH2-generne i tumoren, da glioblastomer med disse mutationer har forskellig biologi og er forbundet med forbedret prognose.

• Systemisk behandling med enten immunsuppressive doser af kortikosteroider (> 10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet.

  1. Forsøgspersoner på en standard højdosis steroid nedtrapning efter kraniotomi eller stereotaktisk biopsi kan have modtaget en højere dosis kortikosteroider inden for 14 dage efter registrering, dog skal være i en dosis < 10 mg dagligt prednison eller bioækvivalent per dag inden for 5 dage før påbegyndelse af studere lægemiddel.
  2. Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering [dvs. intranasal, intraokulær, inhaleret, topisk eller lokal injektion (f.eks. intraartikulær injektion) kortikosteroider (<5 % af kropsoverfladen)] er tilladt i fraværet af aktiv autoimmun sygdom.
  3. Personer, der kræver binyreudskiftning med kortikosteroider, er kvalificerede, hvis steroiderne er i doser ≤ 10 mg prednison eller bioækvivalent om dagen i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  4. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) er tilladt.

• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Følgende betingelser er ikke undtagelser (emner med følgende betingelser er tilladt):

  a.Patienter med diabetes type I, vitiligo, resterende hypo- eller hyperthyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, eller psoriasis, der ikke kræver systemisk immunsuppressiv behandling, eller autoimmune tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

• Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis inden for de sidste 5 år.
• Kendt alvorlig (NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 eller 4) infusionsrelateret allergi eller akut overfølsomhedsreaktion tilskrevet ethvert monoklonalt antistof, enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma).
• Ude af stand til at tolerere en MR, eller har en kontraindikation til MR.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Positiv test for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus (HCV-antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgslægemidlet og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Patienter med en anden aktiv cancer [eksklusive basalcellekarcinom, cervikal carcinom in situ eller melanom in situ]. Tidligere kræftsygdomme er tilladt, så længe der ikke var nogen aktiv sygdom inden for de foregående 2 år.
• Alle andre ustabile, svære eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose, nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, kendt alkohol- eller stofmisbrug eller laboratorieabnormiteter, der kan øges risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.