Nivolumab, ipilimumab a krátkodobá radioterapie u dospělých s nově diagnostikovaným MGMT nemetylovaným glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty ve věku ≥18 let.
• Histopatologický průkaz glioblastomu nebo gliosarkomu, WHO stupeň IV.
• Nádorová MGMT promotorová DNA nemethylovaná (tj. nemethylovaná) centrálním testováním.
• Maximální průměr tumoru (včetně reziduálního tumoru a resekční dutiny, pokud subjekty podstoupily resekci tumoru spíše než pouze stereotaktickou biopsii) 6,6 cm nebo méně. Maximální povolená velikost nádoru je odvozena z odhadovaného maximálního cílového objemu pro plánování radioterapie (PTV) 150 cm3.
• Subjekty nesmějí podstoupit žádnou předchozí standardní nebo výzkumnou protinádorovou terapii jinou než chirurgický zákrok a nesmí mít v úmyslu podstoupit žádnou standardní nebo výzkumnou protinádorovou terapii jinou než studijní režim.
• Stav výkonnosti podle Karnofského (Dodatek 2) ≥60.
• Dostupnost v parafínu zalitého nebo zmrazeného bloku nádorové tkáně s minimálně 1 cm2 povrchu nádoru nebo 20 neobarvených sklíček ze vzorku tkáně glioblastomu, pokud nelze odeslat blok nádoru.
• Subjekty musí začít zkoumat látku do 6 týdnů od první diagnostické operace pro glioblastom.
• Interval alespoň 2 týdny pro chirurgickou resekci a 1 týden pro stereotaktickou biopsii od zahájení studijní léčby.
• MRI s kontrastem musí být získáno do 7 dnů od první dávky studijní léčby.

• Adekvátní hematologická, jaterní a renální funkce definovaná

  • Počet bílých krvinek ≥ 2,0 x 109/l
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo místní standardní institucionální metody
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (jakékoli antikoncepční metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně) během léčby studovaným lékem a po dobu 23 týdnů (u žen ) nebo 31 týdnů (u mužů) po poslední dávce studovaného léku.

  1. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin od zahájení léčby studovaným lékem.
  2. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) nižší než 40 mIU/ml, aby mohly být definovány jako postmenopauzální.
  3. WOCBP, který dostává nivolumab, bude instruován, aby dodržoval antikoncepci po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Tyto doby trvání byly vypočteny pomocí horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a jsou založeny na požadavku protokolu, že WOCBP používá antikoncepci po dobu 5 poločasů plus 30 dní a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, používají antikoncepci pro 5 poločasů plus 90 dní.
  4. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují: stabilní užívání perorální antikoncepce, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce estrogen a gestagen a pouze progestogen nebo jiná farmaceutická antikoncepce na předpis po dobu 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem; nitroděložní tělísko [IUD]; intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární ligace; vasektomie a sexuální abstinence.
  5. Antikoncepce není vyžadována u mužů s dokumentovanou vasektomií.
  6. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s dokumentovanou hysterektomií nebo podvázáním vejcovodů.
  7. Ženy nesmí kojit.
• Ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
• Schopnost a ochota splnit všechny požadavky studie, včetně plánovaných návštěv, plánů léčby, laboratorních testů a dalších postupů souvisejících se studií.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití jakékoli standardní nebo výzkumné protinádorové terapie jiné než operace
• Plánovaná účast na další studii zkoumaného činidla nebo zkušebního zařízení nebo plánované použití jakéhokoli jiného činidla nebo terapeutického zařízení určeného k léčbě gliomu.
• Předchozí systémová léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
• Primární nádor mozkového kmene nebo míchy.
• Difuzní leptomeningeální gliomatóza.
• Známá mutace genů IDH1 nebo IDH2 v nádoru, protože glioblastomy s těmito mutacemi mají odlišnou biologii a jsou spojeny se zlepšenou prognózou.

• Systémová léčba buď imunosupresivními dávkami kortikosteroidů (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku.

  1. Subjekty se standardním snižováním dávky vysokých dávek steroidů po kraniotomii nebo stereotaktické biopsii mohly dostat vyšší dávku kortikosteroidů během 14 dnů od registrace, ale musí být v dávce < 10 mg prednisonu denně nebo bioekvivalentní denně během 5 dnů před zahájením léčby studijní lék.
  2. Podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici [tj. intranazální, intraokulární, inhalační, topická nebo lokální injekce (např. intraartikulární injekce), kortikosteroidy (<5 % plochy povrchu těla)] jsou povoleny v nepřítomnost aktivního autoimunitního onemocnění.
  3. Subjekty vyžadující náhradu nadledvin kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy v dávkách ≤ 10 mg prednisonu nebo bioekvivalentní za den v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  4. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) jsou povoleny.

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Následující podmínky nejsou vyloučením (jsou povoleny subjekty s následujícími podmínkami):

  a.Pacienti s diabetem typu I, vitiligem, reziduální hypo- nebo hypertyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou imunosupresivní léčbu nebo autoimunitními stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče.

• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy během posledních 5 let.
• Známá závažná (NCI-CTCAE v4.03 stupeň 3 nebo 4) alergie související s infuzí nebo akutní hypersenzitivní reakce připisovaná jakékoli monoklonální protilátce, jakékoli anamnéze anafylaxe nebo nekontrolovanému astmatu (tj. 3 nebo více rysů částečně kontrolovaného astmatu).
• Nemohou tolerovat MRI nebo mají kontraindikaci k MRI.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo virus hepatitidy C (protilátka proti HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci.
• Očkování do 4 týdnů od první dávky studovaného léku a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Pacienti s jiným aktivním nádorovým onemocněním [kromě bazaliomu, cervikálního karcinomu in situ nebo melanomu in situ]. Předchozí anamnéza jiné rakoviny je povolena, pokud se v předchozích 2 letech nevyskytlo žádné aktivní onemocnění.
• Všechny ostatní nestabilní, těžké nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy, nedávné (během posledního roku) nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování, známé zneužívání alkoholu nebo drog nebo laboratorní abnormality, které se mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijní léčby nebo může narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není pro vstup do této studie vhodný.