Nivolumab, Ipilimumab og kortkurs strålebehandling hos voksne med nylig diagnostisert, MGMT umetylert glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥18 år.
• Histopatologiske bevis på glioblastom eller gliosarkom, WHO grad IV.
• Tumor MGMT promoter DNA ikke metylert (dvs. umetylert) ved sentral testing.
• Maksimal tumordiameter (inkludert gjenværende tumor og reseksjonshulrom hvis forsøkspersoner hadde tumorreseksjon i stedet for bare stereotaktisk biopsi) på 6,6 cm eller mindre. Maksimal tillatt tumorstørrelse er avledet fra et estimert maksimalt målvolum for strålebehandlingsplanlegging (PTV) på 150 cm3.
• Forsøkspersonene må ikke ha mottatt noen tidligere standard eller utprøvende antitumorterapi annet enn kirurgi og må ikke ha til hensikt å motta noen standard eller utprøvende antitumorterapi annet enn studieregimet.
• Karnofsky ytelsesstatus (vedlegg 2) på ≥60.
• Tilgjengelighet av en parafininnstøpt eller frossen tumor-vevsblokk med minimum 1 cm2 tumoroverflateareal, eller 20 ufargede objektglass fra glioblastom-vevsprøven hvis en tumorblokk ikke kan sendes inn.
• Forsøkspersonene må starte studiemiddel innen 6 uker fra den første diagnostiske operasjonen for glioblastom.
• Et intervall på minst 2 uker for kirurgisk reseksjon og 1 uke for stereotaktisk biopsi fra start av studiebehandling.
• En kontrastforsterket MR må oppnås innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.

• Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon definert av

  • Antall hvite blodlegemer ≥ 2,0 x 109/L
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen eller lokal institusjonell standardmetode
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som kan bli far til et barn, må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon (enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år) mens de er på studiemedisin og i 23 uker (for kvinner ) eller 31 uker (for menn) etter siste dose studiemedisin.

  1. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 24 timer etter oppstart av studiemedikamentet.
  2. WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/mL for å bli definert som postmenopausalt.
  3. WOCBP som mottar nivolumab vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 23 uker etter siste dose av forsøksproduktet. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet. Disse varighetene er beregnet ved bruk av øvre grense for halveringstiden for nivolumab (25 dager) og er basert på protokollkravet om at WOCBP bruker prevensjon i 5 halveringstider pluss 30 dager og menn som er seksuelt aktive med WOCBP bruker prevensjon for 5 halveringstider pluss 90 dager.
  4. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer: stabil bruk av orale prevensjonsmidler som kombinert østrogen og gestagen og hormonell prevensjon kun for gestagen eller andre reseptbelagte farmasøytiske prevensjonsmidler i 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening; intrauterin enhet [IUD]; intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuell avholdenhet.
  5. Prevensjon er ikke nødvendig for menn med dokumentert vasektomi.
  6. Graviditetstesting og prevensjon er ikke nødvendig for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligering.
  7. Kvinner må ikke amme.
• Villig til og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer.
• Evne og vilje til å overholde alle studiekrav, inkludert planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studierelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere bruk av annen standard eller undersøkelsesbehandling mot tumor enn kirurgi
• Planlagt deltakelse i en annen studie av et undersøkelsesmiddel eller undersøkelsesutstyr eller planlagt bruk av et annet middel eller terapeutisk apparat beregnet for behandling av gliom.
• Tidligere systemisk behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-cellekostimulering eller immunsjekkpunktveier.
• Primær hjernestamme eller ryggmargssvulst.
• Diffus leptomeningeal gliomatose.
• Kjent mutasjon av IDH1- eller IDH2-genene i svulsten, siden glioblastomer med disse mutasjonene har ulik biologi og er assosiert med forbedret prognose.

• Systemisk behandling med enten immunsuppressive doser av kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet.

  1. Personer på en standard høydose-steroidnedtrapping etter kraniotomi eller stereotaktisk biopsi kan ha fått en høyere dose kortikosteroider innen 14 dager etter registrering, men må ha en dose < 10 mg daglig prednison eller bioekvivalent per dag innen 5 dager før oppstart av studere stoffet.
  2. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering [dvs. intranasal, intraokulær, inhalert, topisk eller lokal injeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon) kortikosteroider (<5 % av kroppsoverflaten)] er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
  3. Personer som trenger binyrebytte med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene er i doser ≤ 10 mg prednison eller bioekvivalent per dag i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
  4. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) er tillatt.

• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Følgende betingelser er ikke unntak (fag med følgende betingelser er tillatt):

  a. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, gjenværende hypo- eller hypertyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, eller psoriasis som ikke krever systemisk immunsuppressiv behandling, eller autoimmune tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt i løpet av de siste 5 årene.
• Kjent alvorlig (NCI-CTCAE v4.03 grad 3 eller 4) infusjonsrelatert allergi eller akutt overfølsomhetsreaksjon tilskrevet et hvilket som helst monoklonalt antistoff, enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma).
• Tåler ikke MR, eller har kontraindikasjon mot MR.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
• Positiv test for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus (HCV-antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
• Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet og under forsøk er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Pasienter med en annen aktiv kreft [unntatt basalcellekarsinom, cervical carcinoma in situ eller melanoma in situ]. Tidligere historie med annen kreft er tillatt, så lenge det ikke var noen aktiv sykdom i løpet av de siste 2 årene.
• Alle andre ustabile, alvorlige eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose, nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, kjent alkohol- eller narkotikamisbruk, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.