Nivolumabe, Ipilimumabe e Radioterapia de Curta Duração em Adultos com Glioblastoma Não Metilado MGMT Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
• Evidência histopatológica de glioblastoma ou gliossarcoma, grau IV da OMS.
• DNA do promotor de MGMT tumoral não metilado (ou seja, não metilado) por teste central.
• Diâmetro máximo do tumor (incluindo tumor residual e cavidade de ressecção se os indivíduos tiverem ressecção do tumor em vez de apenas biópsia estereotáxica) de 6,6 cm ou menos. O tamanho máximo do tumor permitido é derivado de um volume alvo de planejamento de radioterapia (PTV) máximo estimado de 150 cm3.
• Os indivíduos não devem ter recebido nenhuma terapia antitumoral padrão ou experimental anterior além da cirurgia e não devem pretender receber nenhuma terapia antitumoral padrão ou experimental diferente do regime do estudo.
• Estado de desempenho de Karnofsky (Apêndice 2) de ≥60.
• Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral embebido em parafina ou congelado com um mínimo de 1 cm2 de área de superfície tumoral, ou 20 lâminas não coradas da amostra de tecido de glioblastoma se um bloco tumoral não puder ser submetido.
• Os indivíduos devem iniciar o agente do estudo dentro de 6 semanas a partir da primeira cirurgia de diagnóstico para glioblastoma.
• Um intervalo de pelo menos 2 semanas para ressecção cirúrgica e 1 semana para biópsia estereotáxica desde o início do tratamento do estudo.
• Uma ressonância magnética com contraste deve ser obtida dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.

• Função hematológica, hepática e renal adequada definida por

  • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2,0 x 109/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou método padrão institucional local
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano) enquanto estiverem usando o medicamento do estudo e por 23 semanas (para mulheres ) ou 31 semanas (para homens) após a última dose do medicamento do estudo.

  1. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas após o início do medicamento do estudo.
  2. WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL para serem definidas como pós-menopáusicas.
  3. WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 23 semanas após a última dose do produto experimental. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação. Essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 90 dias.
  4. Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem: uso estável de contraceptivos orais, como estrogênio e progestagênio combinados e somente progestogênio, contracepção hormonal ou outros contraceptivos farmacêuticos prescritos por 2 ou mais ciclos menstruais antes da triagem; dispositivo intrauterino [DIU]; sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); laqueadura tubária bilateral; vasectomia e abstinência sexual.
  5. Contracepção não é necessária para homens com vasectomia documentada.
  6. O teste de gravidez e a contracepção não são necessários para mulheres com histerectomia documentada ou laqueadura tubária.
  7. As mulheres não devem estar amamentando.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
• Capacidade e vontade de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

• Uso prévio de qualquer terapia antitumoral padrão ou experimental que não seja cirurgia
• Participação planejada em outro estudo de um agente experimental ou dispositivo experimental ou uso planejado de qualquer outro agente ou dispositivo terapêutico destinado à terapia de glioma.
• Tratamento sistêmico prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
• Tumor primário do tronco cerebral ou da medula espinhal.
• Gliomatose leptomeníngea difusa.
• Mutação conhecida dos genes IDH1 ou IDH2 no tumor, uma vez que os glioblastomas com essas mutações têm biologia diferente e estão associados a um melhor prognóstico.

• Tratamento sistêmico com doses imunossupressoras de corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo.

  1. Indivíduos em uma redução gradual padrão de esteroides de alta dose após craniotomia ou biópsia estereotáxica podem ter recebido uma dose mais alta de corticosteroides em 14 dias após o registro, no entanto, devem estar em uma dose < 10 mg de prednisona diária ou bioequivalente por dia dentro de 5 dias antes do início medicamento em estudo.
  2. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em uma exposição sistêmica mínima [ou seja, intranasal, intraocular, inalada, tópica ou injeção local (por exemplo, injeção intra-articular) corticosteróides (<5% da área de superfície corporal)] são permitidos em ausência de doença autoimune ativa.
  3. Indivíduos que necessitam de reposição adrenal com corticosteroides são elegíveis se os esteroides estiverem em doses ≤ 10 mg de prednisona ou bioequivalente por dia na ausência de doença autoimune ativa.
  4. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos.

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. As seguintes condições não são exclusões (sujeitos com as seguintes condições são permitidos):

  a.Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, hipo ou hipertireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, ou psoríase que não requer tratamento imunossupressor sistêmico, ou condições autoimunes sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.

• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa nos últimos 5 anos.
• Alergia relacionada à infusão grave conhecida (NCI-CTCAE v4.03 Grau 3 ou 4) ou reação de hipersensibilidade aguda atribuída a qualquer anticorpo monoclonal, qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada).
• Incapaz de tolerar uma ressonância magnética ou tem contra-indicação para ressonância magnética.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Pacientes com outro câncer ativo [excluindo carcinoma basocelular, carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ]. A história prévia de outro tipo de câncer é permitida, desde que não haja doença ativa nos últimos 2 anos.
• Todas as outras condições médicas ou psiquiátricas instáveis, graves ou crônicas, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar, ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, abuso conhecido de álcool ou drogas ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrar neste estudo.