Nivolumab, Ipilimumab et radiothérapie de courte durée chez les adultes atteints d'un glioblastome MGMT non méthylé nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
• Preuve histopathologique de glioblastome ou de gliosarcome, grade IV de l'OMS.
• ADN du promoteur tumoral MGMT non méthylé (c'est-à-dire non méthylé) par test central.
• Diamètre maximal de la tumeur (y compris la tumeur résiduelle et la cavité de résection si les sujets ont subi une résection tumorale plutôt qu'une seule biopsie stéréotaxique) de 6,6 cm ou moins. La taille maximale autorisée de la tumeur est dérivée d'un volume cible de planification de radiothérapie (PTV) maximal estimé de 150 cm3.
• Les sujets ne doivent avoir reçu aucun traitement antitumoral standard ou expérimental autre que la chirurgie et ne doivent pas avoir l'intention de recevoir un traitement antitumoral standard ou expérimental autre que le schéma thérapeutique de l'étude.
• Statut de performance de Karnofsky (Annexe 2) ≥60.
• Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral inclus dans la paraffine ou congelé avec un minimum de 1 cm2 de surface tumorale, ou 20 lames non colorées de l'échantillon de tissu de glioblastome si un bloc tumoral ne peut pas être soumis.
• Les sujets doivent commencer l'agent de l'étude dans les 6 semaines suivant la première chirurgie diagnostique du glioblastome.
• Un intervalle d'au moins 2 semaines pour la résection chirurgicale et 1 semaine pour la biopsie stéréotaxique à partir du début du traitement à l'étude.
• Une IRM avec contraste doit être obtenue dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.

• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate définie par

  • Nombre de globules blancs ≥ 2,0 x 109/L
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine > 9 g/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou la méthode standard institutionnelle locale
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables de concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an) pendant le traitement à l'étude et pendant 23 semaines (pour les femmes ) ou 31 semaines (pour les hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude.

  1. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures suivant le début du médicament à l'étude.
  2. WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL pour être définies comme post-ménopausées.
  3. Les WOCBP recevant du nivolumab recevront l'instruction d'adhérer à la contraception pendant une période de 23 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Ces durées ont été calculées en utilisant la limite supérieure de la demi-vie du nivolumab (25 jours) et sont basées sur l'exigence du protocole selon laquelle WOCBP utilise une contraception pendant 5 demi-vies plus 30 jours et les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP utilisent une contraception pendant 5 demi-vies plus 90 jours.
  4. Les mesures contraceptives hautement efficaces comprennent : l'utilisation stable de contraceptifs oraux tels que la contraception hormonale combinée œstrogène-progestatif et progestatif seul ou d'autres contraceptifs pharmaceutiques sur ordonnance pendant 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ; dispositif intra-utérin [DIU] ; système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); ligature bilatérale des trompes ; vasectomie et abstinence sexuelle.
  5. La contraception n'est pas nécessaire pour les hommes ayant une vasectomie documentée.
  6. Les tests de grossesse et la contraception ne sont pas nécessaires pour les femmes ayant subi une hystérectomie documentée ou une ligature des trompes.
  7. Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.
• Capacité et volonté de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure de toute thérapie antitumorale standard ou expérimentale autre que la chirurgie
• Participation prévue à une autre étude d'un agent expérimental ou dispositif expérimental ou utilisation prévue de tout autre agent ou dispositif thérapeutique destiné au traitement du gliome.
• Traitement systémique antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Tumeur primaire du tronc cérébral ou de la moelle épinière.
• Gliomatose leptoméningée diffuse.
• Mutation connue des gènes IDH1 ou IDH2 dans la tumeur, puisque les glioblastomes avec ces mutations ont une biologie différente et sont associés à un meilleur pronostic.

• Traitement systémique avec des doses immunosuppressives de corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.

  1. Les sujets sous traitement stéroïdien standard à haute dose après une craniotomie ou une biopsie stéréotaxique peuvent avoir reçu une dose plus élevée de corticostéroïdes dans les 14 jours suivant l'enregistrement, mais doivent être à une dose <10 mg par jour de prednisone ou bioéquivalent par jour dans les 5 jours précédant le début de médicament à l'étude.
  2. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale [c.-à-d. corticostéroïdes par injection intranasale, intraoculaire, inhalée, topique ou locale (p. ex. injection intra-articulaire) (< 5 % de la surface corporelle)] est autorisée dans l'absence de maladie auto-immune active.
  3. Les sujets nécessitant un remplacement surrénalien par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont à des doses ≤ 10 mg de prednisone ou bioéquivalent par jour en l'absence de maladie auto-immune active.
  4. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, la prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés.

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les conditions suivantes ne sont pas des exclusions (les sujets avec les conditions suivantes sont autorisés):

  a.Patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, d'hypo- ou d'hyperthyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systémique, ou d'affections auto-immunes dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe.

• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques.
• Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse au cours des 5 dernières années.
• Allergie grave connue (NCI-CTCAE v4.03 Grade 3 ou 4) liée à la perfusion ou réaction d'hypersensibilité aiguë attribuée à tout anticorps monoclonal, à tout antécédent d'anaphylaxie ou à un asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'un asthme partiellement contrôlé).
• Ne tolère pas une IRM ou a une contre-indication à l'IRM.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou le virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude et pendant les essais est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Patients atteints d'un autre cancer actif [à l'exclusion du carcinome basocellulaire, du carcinome cervical in situ ou du mélanome in situ]. Les antécédents d'un autre cancer sont autorisés, à condition qu'il n'y ait pas eu de maladie active au cours des 2 années précédentes.
• Toutes les autres affections médicales ou psychiatriques instables, graves ou chroniques, y compris la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin, la pneumonite, la fibrose pulmonaire, les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, l'abus connu d'alcool ou de drogues ou les anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.