Nivolumab, ipilimumab y radioterapia de corta duración en adultos con glioblastoma no metilado MGMT recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos de ≥18 años.
• Evidencia histopatológica de glioblastoma o gliosarcoma, grado IV de la OMS.
• ADN del promotor de MGMT tumoral no metilado (es decir, no metilado) mediante pruebas centrales.
• Diámetro máximo del tumor (incluido el tumor residual y la cavidad de resección si los sujetos se sometieron a una resección del tumor en lugar de solo una biopsia estereotáctica) de 6,6 cm o menos. El tamaño tumoral máximo permitido se deriva de un volumen objetivo de planificación de radioterapia (PTV) máximo estimado de 150 cm3.
• Los sujetos no deben haber recibido ningún tratamiento antitumoral estándar o en investigación anterior que no sea cirugía y no deben tener la intención de recibir ningún tratamiento antitumoral estándar o en investigación que no sea el régimen del estudio.
• Estado funcional de Karnofsky (Apéndice 2) de ≥60.
• Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral incrustado en parafina o congelado con un mínimo de 1 cm2 de superficie tumoral, o 20 portaobjetos sin teñir de la muestra de tejido de glioblastoma si no se puede enviar un bloque tumoral.
• Los sujetos deben comenzar con el agente del estudio dentro de las 6 semanas posteriores a la primera cirugía de diagnóstico de glioblastoma.
• Un intervalo de al menos 2 semanas para la resección quirúrgica y 1 semana para la biopsia estereotáctica desde el inicio del tratamiento del estudio.
• Se debe obtener una resonancia magnética con contraste dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Función hematológica, hepática y renal adecuada definida por

  • Recuento de glóbulos blancos ≥ 2,0 x 109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior de la normalidad (ULN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o el método estándar institucional local
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres que pueden engendrar un hijo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año) mientras toman el fármaco del estudio y durante 23 semanas (para mujeres ) o 31 semanas (para hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio.

  1. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas posteriores al inicio del fármaco del estudio.
  2. WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL para ser definidas como posmenopáusicas.
  3. Se le indicará a la WOCBP que recibe nivolumab que se adhiera a la anticoncepción durante un período de 23 semanas después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Estas duraciones se calcularon usando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que WOCBP use anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres sexualmente activos con WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 90 días.
  4. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen: uso estable de anticonceptivos orales como estrógeno y progestágeno combinados y anticonceptivos hormonales de progestágeno solo u otros anticonceptivos farmacéuticos recetados durante 2 o más ciclos menstruales antes de la selección; dispositivo intrauterino [DIU]; sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); ligadura de trompas bilateral; vasectomía y abstinencia sexual.
  5. No se requiere anticoncepción para hombres con vasectomía documentada.
  6. No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción para mujeres con histerectomía o ligadura de trompas documentada.
  7. Las mujeres no deben estar amamantando.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Capacidad y disposición para cumplir con todos los requisitos del estudio, incluidas las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de cualquier tratamiento antitumoral estándar o en investigación que no sea cirugía
• Participación planificada en otro estudio de un agente o dispositivo en investigación o uso planificado de cualquier otro agente o dispositivo terapéutico destinado a la terapia del glioma.
• Tratamiento sistémico previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
• Tumor primario del tronco encefálico o de la médula espinal.
• Gliomatosis leptomeníngea difusa.
• Mutación conocida de los genes IDH1 o IDH2 en el tumor, ya que los glioblastomas con estas mutaciones tienen una biología diferente y se asocian a un mejor pronóstico.

• Tratamiento sistémico con dosis inmunosupresoras de corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio.

  1. Los sujetos que reciben una dosis estándar de reducción gradual de esteroides después de una craneotomía o biopsia estereotáctica pueden haber recibido una dosis más alta de corticosteroides dentro de los 14 días posteriores al registro, sin embargo, deben estar en una dosis < 10 mg diarios de prednisona o bioequivalente por día dentro de los 5 días anteriores al inicio de la fármaco de estudio.
  2. Se permite en la ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  3. Los sujetos que requieren reemplazo suprarrenal con corticosteroides son elegibles si los esteroides están en dosis ≤ 10 mg de prednisona o bioequivalente por día en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  4. Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Las siguientes condiciones no son exclusiones (se permiten sujetos con las siguientes condiciones):

  a.Pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, hipo o hipertiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, o psoriasis que no requiere tratamiento inmunosupresor sistémico, o condiciones autoinmunes que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa en los últimos 5 años.
• Alergia grave conocida (NCI-CTCAE v4.03 Grado 3 o 4) relacionada con la infusión o reacción de hipersensibilidad aguda atribuida a cualquier anticuerpo monoclonal, cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
• No puede tolerar una resonancia magnética o tiene una contraindicación para la resonancia magnética.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Pacientes con otro cáncer activo [excluyendo carcinoma de células basales, carcinoma de cuello uterino in situ o melanoma in situ]. Se permiten antecedentes de otro tipo de cáncer, siempre que no haya habido una enfermedad activa en los 2 años anteriores.
• Todas las demás afecciones médicas o psiquiátricas inestables, graves o crónicas, incluidas colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar, ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, abuso conocido de alcohol o drogas, o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.