Nivolumab, ipilimumab en kortdurende radiotherapie bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerd, MGMT ongemethyleerd glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥18 jaar.
• Histopathologisch bewijs van glioblastoom of gliosarcoom, WHO-graad IV.
• Tumor MGMT-promoter-DNA niet gemethyleerd (d.w.z. niet-gemethyleerd) door centraal testen.
• Maximale tumordiameter (inclusief resterende tumor en resectieholte als proefpersonen tumorresectie hadden in plaats van alleen stereotactische biopsie) van 6,6 cm of minder. De maximaal toegestane tumorgrootte is afgeleid van een geschat maximaal radiotherapieplanningsdoelvolume (PTV) van 150 cm3.
• Proefpersonen mogen geen eerdere standaard of experimentele antitumortherapie hebben gekregen, behalve een operatie, en mogen niet van plan zijn een andere standaard of experimentele antitumortherapie te krijgen dan het onderzoeksregime.
• Karnofsky-prestatiestatus (bijlage 2) van ≥60.
• Beschikbaarheid van een in paraffine ingebed of ingevroren tumorweefselblok met minimaal 1 cm2 tumoroppervlak, of 20 ongekleurde objectglaasjes van het glioblastoomweefselmonster als een tumorblok niet kan worden ingediend.
• Proefpersonen moeten binnen 6 weken na de eerste diagnostische operatie voor glioblastoom met het studiemiddel beginnen.
• Een interval van minimaal 2 weken voor chirurgische resectie en 1 week voor stereotactische biopsie vanaf het begin van de studiebehandeling.
• Een contrastversterkte MRI moet binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden verkregen.

• Adequate hematologische, lever- en nierfunctie gedefinieerd door

  • Aantal witte bloedcellen ≥ 2,0 x 109/L
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine > 9 g/dl
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of de lokale institutionele standaardmethode
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die een kind kunnen verwekken, moeten overeenkomen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (elke anticonceptiemethode met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar) terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en gedurende 23 weken (voor vrouwen ) of 31 weken (voor mannen) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

  1. WOCBP moet binnen 24 uur na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben.
  2. WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben om als postmenopauzaal te worden gedefinieerd.
  3. WOCBP die nivolumab krijgt, zal worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie gedurende een periode van 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Deze duur is berekend op basis van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en is gebaseerd op de protocolvereiste dat WOCBP anticonceptie gebruikt gedurende 5 halfwaardetijden plus 30 dagen en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP anticonceptie gebruiken gedurende 5 halfwaardetijden plus 90 dagen.
  4. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten: stabiel gebruik van orale anticonceptiva zoals gecombineerd oestrogeen en progestageen en hormonale anticonceptie met alleen progestageen of andere voorgeschreven farmaceutische anticonceptiva gedurende 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan de screening; spiraaltje [IUD]; intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale ligatie van de eileiders; vasectomie en seksuele onthouding.
  5. Anticonceptie is niet vereist voor mannen met gedocumenteerde vasectomie.
  6. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met een gedocumenteerde hysterectomie of tubaligatie.
  7. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.
• Vermogen en bereidheid om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaand gebruik van een andere standaard of experimentele antitumortherapie dan een operatie
• Geplande deelname aan een andere studie van een onderzoeksmiddel of onderzoekshulpmiddel of gepland gebruik van een ander middel of therapeutisch hulpmiddel bedoeld voor de behandeling van glioom.
• Voorafgaande systemische behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
• Primaire hersenstam- of ruggenmergtumor.
• Diffuse leptomeningeale gliomatose.
• Bekende mutatie van de IDH1- of IDH2-genen in de tumor, aangezien glioblastomen met deze mutaties een andere biologie hebben en geassocieerd zijn met een verbeterde prognose.

• Systemische behandeling met immunosuppressieve doses corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

  1. Proefpersonen op een standaard hooggedoseerde steroïdenafbouw na craniotomie of stereotactische biopsie kunnen binnen 14 dagen na registratie een hogere dosis corticosteroïden hebben gekregen, maar moeten binnen 5 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een dosis < 10 mg per dag prednison of bio-equivalent per dag hebben studie medicijn.
  2. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling [d.w.z. intranasale, intraoculaire, geïnhaleerde, plaatselijke of lokale injectie (bijv. intra-articulaire injectie) corticosteroïden (<5% van het lichaamsoppervlak)] zijn toegestaan ​​in de afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  3. Proefpersonen die bijniervervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden doses ≤ 10 mg prednison of bio-equivalent per dag hebben bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  4. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) zijn toegestaan.

• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. De volgende voorwaarden zijn geen uitsluitingen (vakken met de volgende voorwaarden zijn toegestaan):

  a.Patiënten met diabetes type I, vitiligo, resterende hypo- of hyperthyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, of psoriasis die geen systemische immunosuppressieve behandeling vereist, of auto-immuunaandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.

• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis in de afgelopen 5 jaar.
• Bekende ernstige (NCI-CTCAE v4.03 graad 3 of 4) infusiegerelateerde allergie of acute overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan een monoklonaal antilichaam, een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma).
• Kan geen MRI verdragen of heeft een contra-indicatie voor MRI.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Positieve test op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens proeven is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
• Patiënten met een andere actieve vorm van kanker [exclusief basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ]. Een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker is toegestaan, zolang er in de voorafgaande 2 jaar geen actieve ziekte was.
• Alle andere onstabiele, ernstige of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose, recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, bekend alcohol- of drugsmisbruik, of laboratoriumafwijkingen die kunnen toenemen het risico dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.