Nivolumab, Ipilimumab und Kurzzeit-Strahlentherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostiziertem unmethyliertem MGMT-Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histopathologischer Nachweis eines Glioblastoms oder Gliosarkoms, WHO-Grad IV.
• Tumor-MGMT-Promotor-DNA nicht methyliert (d. h. unmethyliert) durch zentrale Tests.
• Maximaler Tumordurchmesser (einschließlich Resttumor und Resektionshöhle, wenn die Patienten eine Tumorresektion statt nur einer stereotaktischen Biopsie hatten) von 6,6 cm oder weniger. Die maximal zulässige Tumorgröße wird von einem geschätzten maximalen Strahlentherapieplanungs-Zielvolumen (PTV) von 150 cm3 abgeleitet.
• Die Probanden dürfen keine andere Standard- oder Prüf-Antitumortherapie als eine Operation erhalten haben und dürfen nicht beabsichtigen, eine andere Standard- oder Prüf-Antitumortherapie als das Studienschema zu erhalten.
• Karnofsky-Leistungsstatus (Anhang 2) von ≥60.
• Verfügbarkeit eines in Paraffin eingebetteten oder gefrorenen Tumorgewebeblocks mit einer Tumoroberfläche von mindestens 1 cm2 oder 20 ungefärbte Objektträger der Glioblastom-Gewebeprobe, wenn ein Tumorblock nicht eingereicht werden kann.
• Die Probanden müssen innerhalb von 6 Wochen nach der ersten diagnostischen Operation für Glioblastom mit dem Studienmittel beginnen.
• Ein Intervall von mindestens 2 Wochen für die chirurgische Resektion und 1 Woche für die stereotaktische Biopsie ab Beginn der Studienbehandlung.
• Ein kontrastverstärktes MRT muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden.

• Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion definiert durch

  • Leukozytenzahl ≥ 2,0 x 109/l
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder der lokalen institutionellen Standardmethode
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die ein Kind zeugen können, müssen zustimmen, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 23 Wochen (für Frauen ) oder 31 Wochen (für Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

  1. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
  2. WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen, um als postmenopausal definiert zu werden.
  3. WOCBP, die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage.
  4. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören: stabile Anwendung oraler Kontrazeptiva wie Östrogen-Gestagen-Kombinationen und hormonelle Verhütungsmittel nur mit Gestagen oder andere verschreibungspflichtige pharmazeutische Kontrazeptiva für 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening; Intrauterinpessar [IUP]; intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilaterale Tubenligatur; Vasektomie und sexuelle Abstinenz.
  5. Bei Männern mit dokumentierter Vasektomie ist keine Empfängnisverhütung erforderlich.
  6. Schwangerschaftstests und Verhütung sind bei Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.
  7. Frauen dürfen nicht stillen.
• Bereit und in der Lage, vor studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Fähigkeit und Bereitschaft, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer studienbezogener Verfahren.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung einer anderen Standard- oder Prüftherapie gegen Tumore als einer Operation
• Geplante Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder Prüfgerät oder geplante Verwendung eines anderen Wirkstoffs oder therapeutischen Geräts zur Behandlung von Gliomen.
• Vorherige systemische Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
• Primärer Hirnstamm- oder Rückenmarkstumor.
• Diffuse leptomeningeale Gliomatose.
• Bekannte Mutation der IDH1- oder IDH2-Gene im Tumor, da Glioblastome mit diesen Mutationen eine andere Biologie haben und mit einer verbesserten Prognose einhergehen.

• Systemische Behandlung entweder mit immunsuppressiven Dosen von Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.

  1. Patienten, die nach Kraniotomie oder stereotaktischer Biopsie eine standardmäßige hochdosierte Steroidausschleichung erhalten, haben möglicherweise innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine höhere Dosis von Kortikosteroiden erhalten, müssen jedoch innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Behandlung eine Dosis < 10 mg Prednison pro Tag oder ein Bioäquivalent pro Tag aufweisen Medikament studieren.
  2. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt [d. h. intranasale, intraokulare, inhalative, topische oder lokale Injektion (z. B. intraartikuläre Injektion) von Kortikosteroiden (< 5 % der Körperoberfläche)] ist zulässig das Fehlen einer aktiven Autoimmunerkrankung.
  3. Patienten, die einen Nebennierenersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroiddosen ≤ 10 mg Prednison oder Bioäquivalent pro Tag sind und keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  4. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) sind erlaubt.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Die folgenden Bedingungen sind keine Ausschlüsse (Fächer mit den folgenden Bedingungen sind zulässig):

  a. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, verbleibender Hypo- oder Hyperthyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert, oder Autoimmunerkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist.

• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Bekannte schwere (NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 oder 4) infusionsbedingte Allergie oder akute Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen auf einen monoklonalen Antikörper, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).
• Kann eine MRT nicht vertragen oder hat eine Kontraindikation für MRT.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Patienten mit einem anderen aktiven Krebs [ausgenommen Basalzellkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder Melanom in situ]. Andere Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sind zulässig, sofern in den letzten 2 Jahren keine aktive Erkrankung vorlag.
• Alle anderen instabilen, schweren oder chronischen medizinischen oder psychiatrischen Zustände, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose, kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktive Suizidgedanken oder -verhalten, bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder Laboranomalien, die zunehmen können das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.