Nivolumab, Ipilimumab och korttidsstrålbehandling hos vuxna med nydiagnostiserat, MGMT ometylerat glioblastom

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥18 år.
• Histopatologiska bevis på glioblastom eller gliosarkom, WHO grad IV.
• Tumör MGMT-promotor-DNA inte metylerat (dvs ometylerat) genom central testning.
• Maximal tumördiameter (inklusive kvarvarande tumör och resektionskavitet om försökspersonerna hade tumörresektion snarare än endast stereotaktisk biopsi) på 6,6 cm eller mindre. Maximal tillåten tumörstorlek härleds från en uppskattad maximal strålbehandlingsplaneringsmålvolym (PTV) på 150 cm3.
• Försökspersoner får inte ha fått någon tidigare standard- eller undersökningsbehandling mot tumör förutom kirurgi och får inte ha för avsikt att få någon annan standard- eller undersökningsbehandling mot tumör än studieregimen.
• Karnofskys prestandastatus (bilaga 2) på ≥60.
• Tillgänglighet av ett paraffininbäddat eller fruset tumörvävnadsblock med minst 1 cm2 tumöryta, eller 20 ofärgade objektglas från glioblastomvävnadsprovet om ett tumörblock inte kan skickas in.
• Försökspersonerna måste starta studiemedel inom 6 veckor från den första diagnostiska operationen för glioblastom.
• Ett intervall på minst 2 veckor för kirurgisk resektion och 1 vecka för stereotaktisk biopsi från start av studiebehandling.
• En kontrastförstärkt MRT måste erhållas inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.

• Adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion definieras av

  • Antal vita blodkroppar ≥ 2,0 x 109/L
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel eller lokal institutionell standardmetod
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män som kan bli far till ett barn måste gå med på att använda högeffektiv preventivmetod (vilken som helst preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år) under studieläkemedlet och i 23 veckor (för kvinnor) ) eller 31 veckor (för män) efter den sista dosen av studieläkemedlet.

  1. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 24 timmar efter start av studieläkemedlet.
  2. WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är mindre än 40 mIU/ml för att definieras som postmenopausala.
  3. WOCBP som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 23 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Dessa durationer har beräknats med den övre gränsen för halveringstiden för nivolumab (25 dagar) och baseras på protokollkravet att WOCBP använder preventivmedel i 5 halveringstider plus 30 dagar och män som är sexuellt aktiva med WOCBP använder preventivmedel för 5 halveringstider plus 90 dagar.
  4. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar: stabil användning av orala preventivmedel såsom kombinerade östrogen och gestagen och hormonella preventivmedel endast för gestagen eller andra receptbelagda farmaceutiska preventivmedel under 2 eller fler menstruationscykler före screening; intrauterin anordning [IUD]; intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi och sexuell abstinens.
  5. Preventivmedel krävs inte för män med dokumenterad vasektomi.
  6. Graviditetstest och preventivmedel krävs inte för kvinnor med dokumenterad hysterektomi eller tubal ligering.
  7. Kvinnor får inte amma.
• Villig till och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke innan studierelaterade procedurer.
• Förmåga och vilja att uppfylla alla studiekrav, inklusive schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studierelaterade procedurer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare användning av annan standard- eller undersökningsterapi mot tumör än kirurgi
• Planerat deltagande i en annan studie av ett prövningsmedel eller undersökningsapparat eller planerad användning av något annat medel eller terapeutisk anordning avsedd för behandling av gliom.
• Tidigare systemisk behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunkter.
• Primär hjärnstam eller ryggmärgstumör.
• Diffus leptomeningeal gliomatos.
• Känd mutation av IDH1- eller IDH2-generna i tumören, eftersom glioblastom med dessa mutationer har olika biologi och är förknippade med förbättrad prognos.

• Systemisk behandling med antingen immunsuppressiva doser av kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet.

  1. Försökspersoner på en standardavsmalnande högdos steroid efter kraniotomi eller stereotaktisk biopsi kan ha fått en högre dos kortikosteroider inom 14 dagar efter registreringen, men måste ha en dos < 10 mg dagligen prednison eller bioekvivalent per dag inom 5 dagar före påbörjande av studera läkemedel.
  2. Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering [t.ex. intranasal, intraokulär, inhalerad, topikal eller lokal injektion (t.ex. intraartikulär injektion) kortikosteroider (<5 % av kroppsytan)] är tillåtna i frånvaron av aktiv autoimmun sjukdom.
  3. Patienter som kräver binjurebyte med kortikosteroider är berättigade om steroiderna är i doser ≤ 10 mg prednison eller bioekvivalenta per dag i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
  4. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) är tillåtna.

• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Följande villkor är inte undantag (ämnen med följande villkor är tillåtna):

  a.Patienter med diabetes typ I, vitiligo, kvarstående hypo- eller hypertyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, eller psoriasis som inte kräver systemisk immunsuppressiv behandling, eller autoimmuna tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.

• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Känd historia av, eller tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit under de senaste 5 åren.
• Känd allvarlig (NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 eller 4) infusionsrelaterad allergi eller akut överkänslighetsreaktion tillskriven någon monoklonal antikropp, någon anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma).
• Kan inte tolerera en MRT, eller har en kontraindikation för MRT.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
• Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet och under prövningar är förbjudet förutom administrering av inaktiverade vacciner. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Patienter med annan aktiv cancer [exklusive basalcellscancer, cervixcarcinom in situ eller melanom in situ]. Tidigare anamnes på annan cancer är tillåten, så länge det inte fanns någon aktiv sjukdom inom de föregående 2 åren.
• Alla andra instabila, svåra eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, lunginflammation, lungfibros, nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, känt alkohol- eller drogmissbruk eller laboratorieavvikelser som kan öka risken som är förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.