评估 Odiparcil 安全性和有效性的 MPS VI 研究 (iMProveS)
一项 IIa 期研究，旨在调查 Odiparcil 在 16 岁及以上患有粘多糖贮积症 (MPS) VI 型患者中的安全性、药代动力学和疗效
粘多糖贮积症 (MPS) 是一组罕见的遗传性疾病，其特征是缺乏负责糖胺聚糖 (GAG) 正常降解的溶酶体酶。 由于重组酶难以渗透到血脑屏障以及眼部屏障和血管化不良的组织（如软骨和骨骼）中，因此治疗 MPS 的医疗需求仍然非常高。 Odiparcil 是一种口服活性化合物，可合成可溶性糖胺聚糖 (GAG)，主要是硫酸软骨素 (CS) 和硫酸皮肤素 (DS)。 新合成的可溶性 GAG 随尿液排出。 通过将内源性 GAG 合成转移到可溶性 odiparcil 连接的 GAG 的合成，odiparcil 应该减少细胞内的 GAG 池，从而减少溶酶体 GAG 积累。
该研究的主要目的是评估两种剂量的奥地帕西在 MPS VI 患者中的安全性和有效性，并提供证据以便能够为 III 期研究选择相关剂量的奥地帕西。 本研究的次要目的是表征 odiparcil 的剂量反应、PK 和 PD。
研究概览
详细说明
研究设计：这项 IIa 期研究包括按顺序进行的两部分：初步安全性评估，然后是核心研究，包括接受酶替代疗法 (ERT) 的双盲、随机、剂量范围的患者队列和开放标签队列未接受 ERT 的患者。
初步安全性评估 (N=2)：开放标签、递增剂量（2 剂）研究。 如果达到可接受的安全性，患者将被纳入核心研究的开放标签组。
核心研究
核心研究将同时在 2 个人群中进行：
第一队列 (N=18)：接受 ERT 的 MPS VI 患者分配到 3 个组中：
- 安慰剂（N=6）
- Odiparcil 每天 500 毫克（250 毫克 BID）（N=6）
- Odiparcil 1000 毫克/天（500 毫克 BID）（N=6）。
- 第二组 (N=6)：未接受 ERT 的 MPS VI 患者（odiparcil 1000 mg/天（500 mg BID））。
学习期限：总学习期限为20个月，包括10个月的入学期。
对于每位患者，研究持续时间为：
- 初步安全性评估：6 周，包括 4 周的磨合期和随后的 2 周治疗期。 然后，患者将进入核心研究的治疗期。
- 核心研究：34 周，包括 4 周的磨合期，然后是 26 周的治疗期和 4 周的随访期。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 男性或女性性别。
- 年龄≥16岁。
- MPS VI 的诊断，通过在白细胞或成纤维细胞培养物中进行测定的芳基硫酸酯酶 B (ARSB) 活性相对于实验室的正常范围降低或确认 ARSB 基因中两种已知的致病突变来证明。
- 根据历史数据，尿液 GAG 高于正常上限 (ULN)。
- 愿意并能够提供书面的、注明日期的、签署的知情同意书，或者在受试者年龄 < 18 岁的情况下，在解释研究的性质后，由合法授权的代表提供书面同意书（如果需要）和书面知情同意书，在任何与研究相关的程序或研究评估之前。
- 能够遵守所有学习程序。
有生育潜力的妇女（即 可育，月经初潮后直至绝经，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术）必须同意在研究期间和最后一次给药后至少 4 周内使用高效的节育方法。 以下可以被认为是高效避孕方法的示例，最好具有较低的用户依赖性：
- 与抑制排卵（口服、阴道内或经皮）相关的联合用药（含雌激素和孕激素的激素避孕药）
- 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入）
- 宫内节育器 (IUD)1
- 宫内激素释放系统 (IUS) 1
- 双侧输卵管阻塞1
- 输精管结扎伴侣1
- 性禁欲 这些避孕方法必须辅以屏障方法（最好是男用避孕套）。
在基线 (V0) 开始给药之前，具有生育潜力的女性需要进行确认的阴性血液妊娠试验。 有生育能力的妇女同意在医院就诊时重复进行血液妊娠试验（V2、V4、V7 和 V8），并在每次电话就诊前进行尿液妊娠试验（V3、V5 和 V6）。
ERT 治疗组的纳入标准：
1. MPS VI 型患者按照许可剂量或按照当地指南接受酶替代疗法 (Naglazyme) 至少 6 个月。
非 ERT 治疗组的纳入标准：
MPS VI 型患者由于以下原因未接受酶替代疗法：
- 以前接受过 ERT 治疗但由于医疗决定或个人选择已经停药超过 3 个月的患者
- 对 ERT 疗法过敏的患者
- 曾接受过造血干细胞移植 (HSCT) 的患者
- 未接受 ERT 治疗的患者，即未接受治疗的患者
排除标准：
整个队列的排除标准：
- 在筛选前 30 天内使用任何研究产品或研究医疗设备。 这将包括在柜台购买的产品，特别是染料木黄酮和多硫酸戊烷等化合物，患者和一些医疗保健专业人员可能不会将其视为研究产品。
- 会干扰研究参与或造成安全问题的并发疾病或病症，例如患有以下疾病的患者：定义为 NYHA 类别 > II 的严重心功能不全，以及血清 [HCO3-] ≥ 28 mEq/L 所反映的严重限制性慢性呼吸功能不全。
- 在研究开始前 3 个月内接受过手术或计划在研究期间进行手术的受试者。
- 需要手术干预的脊髓压迫患者。
- 具有以下肝脏测试异常的受试者：筛选访视时任何 ALT、AST > 3xULN 或胆红素 >1.5xULN（吉尔伯特综合征除外）。
- 免疫抑制状态的证据，包括已知的 HIV 感染、无丙种球蛋白血症、T 细胞缺陷。
- 有慢性感染史的受试者，包括但不限于有病毒性丙型肝炎或乙型肝炎病史的受试者，最近有严重或危及生命的感染史或任何可能表明在访问 V-1 时感染的当前体征或症状根据研究者的临床判断进行研究。
- 除宫颈原位癌、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌外的恶性肿瘤病史。
- 具有显着血液学异常的受试者，例如血红蛋白<8 g/dL，或WBC<2000 /mm3或绝对中性粒细胞计数<1300 /mm3，或血小板<30.000 /mm3。
- 筛选时高于实验室参考范围的国际标准化比值 (INR)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或凝血酶时间 (TT)。 对于服用抗凝剂的患者，他们应该在其 INR 目标效应范围内并保持稳定。
- 任何出血素质史
- 患者同时存在除角膜混浊以外的角膜病变（例如 暴露性角膜病）
- 男性患者不愿意与孕妇或哺乳期妇女发生性关系；如果与从第一次服用研究药物到完成后续程序期间可能怀孕的女性发生性关系，则不愿意使用高效的避孕措施。
- 女性患者在进行性交时不愿意使用高效的节育方法 2，并且在治疗期间和完成后续程序之前不愿每月进行一次妊娠试验。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 已知对 IMP 的任何成分或赋形剂过敏，包括：微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠（A 型）、硬脂酸镁、欧巴代™ II 85F18422
ERT 治疗组的排除标准：
1. 既往造血干细胞移植（HSCT）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：双盲 - odiparcil 每天 1000 毫克
2 片 odiparcil 250 mg 口服，每日两次 (BID)
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研究产品：odiparcil 250 mg 片剂
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实验性的：双盲 - odiparcil 每天 500 毫克
1 片安慰剂和 1 片 odiparcil 250 mg 口服，每日两次 (BID)
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研究产品：odiparcil 250 mg 片剂
对照品：类似于 odiparcil 250 mg 片剂的安慰剂片剂
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PLACEBO_COMPARATOR：双盲-安慰剂
每次口服 2 片安慰剂，每天两次 (BID)
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对照品：类似于 odiparcil 250 mg 片剂的安慰剂片剂
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实验性的：Open Label - odiparcil 每天 1000 毫克
2 片 odiparcil 250 mg 口服，每日两次 (BID)
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研究产品：odiparcil 250 mg 片剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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临床体征改变的患者人数
大体时间：26周
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体格检查和生命体征的变化
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26周
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生物学价值改变的患者人数
大体时间：26周
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实验室安全测试（凝血、肝酶和结晶尿）、12 导联心电图和骨生物标志物相对于基线的变化。
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26周
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AE/SAE 的发生率
大体时间：26周
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AEs/SAEs 的发生率，患者因 AEs/SAEs 而退出研究，
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26周
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12 导联心电图
大体时间：26周
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心电图基线的变化
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26周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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行动能力：6分钟步行测试
大体时间：26周
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6 分钟步行测试中基线的变化
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26周
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流动性：9孔PEG测试
大体时间：26周
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9 孔 PEG 测试中基线的变化
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26周
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机动性：肩部的活动范围
大体时间：26周
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肩部运动范围相对于基线的变化
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26周
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疼痛评估
大体时间：26周
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简明疼痛量表 (BPI) 中基线的变化
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26周
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呼吸功能
大体时间：26周
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FEV1 相对于基线的变化
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26周
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呼吸功能
大体时间：26周
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FVC 相对于基线的变化
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26周
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呼吸功能
大体时间：26周
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从 MVV 中的基线更改
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26周
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心脏和血管功能
大体时间：26周
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超声心动图相对于基线的变化
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26周
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心脏和血管功能
大体时间：26周
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颈动脉内膜中层厚度相对于基线的变化 在访问 V4 和 V7 时最后一次摄入研究产品后 12 小时，患者血浆中残留的 Odiparcil 浓度。
V2 访视时血浆中 odiparcil 代谢物的鉴定。
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26周
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听力评估
大体时间：26周
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纯音测听中基线的变化
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26周
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听力评估
大体时间：26周
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在耳语语音测试中从基线更改
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26周
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眼科评估
大体时间：26周
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角膜混浊相对于基线的变化
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26周
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眼科评估
大体时间：26周
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视网膜病变水平相对于基线的变化
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26周
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眼科评估
大体时间：26周
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视神经受累与基线相比的变化，
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26周
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眼科评估
大体时间：26周
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眼内压相对于基线的变化
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26周
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眼科评估
大体时间：26周
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视力从基线变化
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26周
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生活质量问卷
大体时间：26周
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EQ-5D-5L 问卷中基线的变化。
将评估以 5 分制计分的 5 个维度：行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁
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26周
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生活质量问卷
大体时间：26周
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Zarit 看护者负担问卷中基线的变化。
在 22 个项目中进行评分，采用 5 分制，0 = 从不，5 = 几乎总是
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26周
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生活质量问卷
大体时间：26周
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疲劳严重程度量表问卷中基线的变化。
9 个问题采用 7 分制评分，1 = 非常不同意，7 = 非常同意
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26周
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药代动力学：奥地帕西血浆浓度
大体时间：12小时
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V2 访视时血浆中的 Odiparcil 浓度（给药后长达 12 小时）。
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12小时
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¨药效学：GAG浓度
大体时间：26周
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从外周血分离的白细胞中的 GAG 浓度
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26周
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¨药效学：GAG浓度
大体时间：26周
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尿液中的 GAG 浓度
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26周
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药效学：GAG浓度
大体时间：26周
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皮肤中的 GAG 浓度
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26周
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¨药效学：抗凝血酶活性IIa
大体时间：26周
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血浆中抗凝血酶活性 IIa 相对于基线的变化
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26周
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¨药效学：凝血酶生成试验（TGA）
大体时间：26周
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血浆中 TGA 相对于基线的变化
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26周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Derralynn HUGHES, MD、Royal Free Hospital, London UK
- 首席研究员：Julia HENNERMANN, MD、Villa Metabolica, Mainz GERMANY
- 首席研究员：Nathalie GUFFON-FOUILHOUX, MD、Hôpital Femme-Mère-Enfant
- 首席研究员：Elisa LEAO-TELES, MD、Centro Hospitalar S. João, Porto, Portugal
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
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其他研究编号
- IVA_01_ODI_HMPS_17_002
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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