分子生物学对 TTR 淀粉样变性的早期诊断 (ADDITION)
以分子生物学为初衷加速 TTR 淀粉样变性诊断的项目
周围神经病是影响大脑和脊髓以外的神经系统的疾病，在普通人群中的患病率为 1%，其病因千差万别，已确定的病因超过 200 种；主要是糖尿病、过度饮酒和化疗。 他们有时可能会残疾，但通常会保持自主权。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种罕见的多系统遗传性疾病，常染色体显性遗传。 它们通常表现为周围神经病 (FAP)。 它们是由转甲状腺素蛋白基因 (chr 18q) 的点突变引起的。 FAP 继发于神经内膜淀粉样沉积物，其特征是缓慢进展的感觉、运动和自主神经。 FAP 是成人最严重的遗传性多发性神经病，发病后 5 至 12 年内不可逆转且致命。
TTR基因最常突变位于第二外显子；但是已经报道了 100 多个突变。
FAP 的患病率为每 100 万居民中有 1 人。 直到 1990 年代，在葡萄牙、瑞典、日本和马略卡岛北部的四个流行地区都有报道。 在这些领域，由于陈规定型的表现而有助于诊断：一种长度依赖性多发性神经病，主要涉及热和痛觉以及自主神经功能障碍，早发于 30 岁和主要的 Met30 TTR 突变。 阳性家族史常见于 85%（父母之一受累）。 诊断需要通过分子生物学（血样）检测 TTR 突变，并表征下唇唾液腺活检的淀粉样沉积物。
研究概览
详细说明
通过完整测序研究TTR基因；在 Pr Anne Mantel 管理的 CHU BICÊTRE (APHP) 分子生物学实验室中搜索 TTR 基因的淀粉样变性突变（根据网站 http://amyloidosismutations.com/mut-attr.php）。
在通过神经肌肉疾病参考中心所属的网络 Cornamyl 转诊的不明原因周围神经病病例中预选要测试的病例。
目前，FAP 是一种世界性的疾病。 TTR-FAP 的诊断极其困难，在非流行地区通常会延迟 4 年，原因有很多：
- 50% 的病例（散发型）缺乏阳性家族史。
- 活组织检查表征淀粉样沉积物的能力不完整。
- 临床表现多种多样，可能类似于许多类型的罕见周围神经病：CIDP、轴突特发性多发性神经病、上肢神经病、术后复发性腕管综合征、共济失调性神经病、运动神经病。
与流行区相反，寻找V30M突变不足以排除TTR-FAP，需要进行TTR基因测序。
在法国 FAP (Cornamyl) 网络的帮助下，已在 81/100 个地理部门发现病例，具有广泛的遗传异质性（报告了 41 个突变）；发病年龄较晚：50岁后75%。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Grenoble、法国、38043
- Chu Grenoble
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Lille、法国、59037
- CHRU Lille
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Limoges、法国、87042
- CHU Dupuytren
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Marseille、法国、13000
- CHU La Timone
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Montpellier、法国、34295
- Hopital guy-de-Chauliac
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Paris、法国、75013
- Hôpital de la Salpétrière
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Strasbourg、法国、67098
- Hôpital de Hautepierre
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Kremlin Bicetre
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Le Kremlin Bicetre、Kremlin Bicetre、法国、94270
- Chu Bicetre
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Martinique
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Martigues、Martinique、法国、97200
- CHU Martinique
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Saint Etienne
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Saint-Étienne、Saint Etienne、法国
- CHU Saint Etienne
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
修订前的初步准则
纳入标准：
- A.成人（>50岁）
- 慢性周围神经病变（自 12 个月以来进展），
ENMG 记录的周围神经病变。
- 慢性多发性神经病伴自主神经功能障碍（直立性低血压），无糖尿病
- 非典型 CIDP（情况 C、D（即使脑脊液中含有高蛋白质）和 E，如法国 CIDP 研究小组所定义）。
- 致残性神经病（步态或平衡障碍）
- 先前接受过 CTS 手术但未成功的上肢发作的神经病。
- SLA 样综合征：反射消失伴 ENMG 感觉改变。 6：同一 NCS 实验室在不到 6 个月的时间内 NCS 上的 SNAP 振幅恶化 > 30% 强制：A+B+C 1 至 6 之一
排除标准 ：
- 淀粉样沉积物以活检为特征
- 慢性多发性神经病的原因 : 糖尿病, 慢性酒精中毒
- CIDP 对 IVIg 或皮质类固醇有反应（ONLS 提高 1 分）。
- 与单克隆丙种球蛋白病和 i) 抗 MAG 活性或 ii) POEMS 综合征或) CANOMAD 综合征相关的神经病。
- 维生素 B12 缺乏引起的共济失调性神经病
- IgM 抗 MAG 引起的共济失调性神经病，
- CANOMAD 综合症，
- 由干燥综合征引起的神经节病，或抗 Hu 抗体的副肿瘤综合征，化疗诱导（顺铂，奥沙利铂）。
- FAP 或 FAC 阳性家族史
- 已证实的 AL 淀粉样变性
修订后的新标准 第 351 位患者的新资格标准：
- A. 成人 > 50 岁 B1. 进行性轴索性多发性神经病
有：
同一电生理学团队在不到 6 个月的时间内 EMG 感觉电位恶化 >30% 其中 -。 临床恶化超过 6 个月，即 + 1 ONLS 点，或感觉障碍（主观、客观）的扩展，或步行距离减少，或 JAMAR -10% 或 B2。 非典型慢性多发性神经根神经炎 (CIDP)
- 纯敏感
- 纯马达
- .主要在上肢的不对称感觉运动障碍
- 情况 C、D、E - 即使 CSF 中蛋白质含量高 - 并且由法国 CIDP 研究小组定义 C. 周围神经病变演变≥ 12 个月且 < 10 年。 D. 异常 ENMG（神经肌电图）记录的周围神经病变。
和
至少满足以下条件之一：
- 伴有自主神经功能障碍的慢性多发性神经病（直立性低血压）
- 致残性神经病（行走或平衡障碍、手部功能障碍）
- 过去 5 年内无意中体重减轻 > 5 公斤
- 腕管综合征手术史
排除标准 A. 以活检为特征的淀粉样沉积物 B. 慢性多发性神经病的病因：糖尿病典型的感觉神经病、慢性酒精中毒（女性：>14 次/周；男性 >21 次/周）、维生素 B12 缺乏、化疗（顺式- 铂、奥沙利铂） C. CIDP 对 IVIG 或皮质类固醇有反应（ONLS 改善 1 分） D. 周围神经病变进展 >10 年 E. 免疫异常性神经病变定义为
- 带交流抗MAG，
- 诗歌，卡诺玛德，
- F. FAP 或 FAC（家族性淀粉样神经病或心肌病）家族史 G. AL 淀粉样变性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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淀粉样变性 TTR 突变率
大体时间：1天
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进行性特发性多发性神经病中淀粉样变性 TTR 突变率
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1天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定神经病变患者不同亚组的淀粉样变性 TTR 突变率
大体时间：1天
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神经病患者不同亚组的淀粉样变性 TTR 突变率：致残性神经病（包括共济失调）。
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1天
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确定不同亚组神经病变患者的淀粉样变性 TTR 突变率：变异型慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 (CIDP)
大体时间：1天
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不同亚组神经病变患者的淀粉样变性TTR突变率：变异型慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）
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1天
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确定神经病变不同亚组患者的淀粉样变性 TTR 突变率：上肢发作性神经病变。
大体时间：1天
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神经病患者不同亚组的淀粉样变性 TTR 突变率：上肢发作性神经病。
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1天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：David ADAMS、Bicetre Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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