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Diagnostic précoce de l'amylose TTR par l'utilisation de la biologie moléculaire (ADDITION)

7 décembre 2022 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Projet d'accélération du diagnostic de l'amylose TTR par l'utilisation de la biologie moléculaire en première intention

Les neuropathies périphériques sont des maladies qui touchent le système nerveux en dehors du cerveau et de la moelle épinière, leur prévalence est de 1% dans la population générale, les causes sont extrêmement variées avec plus de 200 causes identifiées ; les principaux sont le diabète, la consommation excessive d'alcool et la chimiothérapie. Ils peuvent être parfois invalidants mais préservent généralement l'autonomie.

L'amylose à transthyrétine est une maladie héréditaire multisystématique rare à transmission autosomique dominante. Ils se présentent généralement comme des neuropathies périphériques (PAF). Elles sont dues à une mutation ponctuelle du gène de la transthyrétine (chr 18q). Les FAP sont secondaires aux dépôts amyloïdes endoneuraux et se caractérisent par une lente évolution sensorielle, motrice et autonome. La PAF est la polyneuropathie héréditaire la plus sévère de l'adulte, irréversible et mortelle dans les 5 à 12 ans suivant son apparition.

La mutation la plus fréquente du gène TTR est située sur le deuxième exon ; mais plus de 100 mutations ont été rapportées.

La prévalence de la PAF est de 1 pour 1 million d'habitants. Ils ont été signalés jusque dans les années 1990 dans quatre zones d'endémie au nord du Portugal, en Suède, au Japon et à Majorque. Dans ces régions, le diagnostic est facilité du fait de la présentation stéréotypée : une polyneuropathie longueur-dépendante avec atteinte prédominante des sensations thermiques et douloureuses et d'un dysfonctionnement végétatif, début précoce dans la troisième décennie et une mutation Met30 TTR prédominante. Les antécédents familiaux positifs sont fréquents 85% (un des parents est atteint). Le diagnostic repose sur la détection de la mutation TTR par biologie moléculaire (prélèvement sanguin) et la caractérisation du dépôt amyloïde sur biopsie des glandes salivaires labiales.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Description détaillée

Etude du gène TTR par séquençage complet ; recherche de mutations amyloïdogènes du gène TTR (d'après le site http://amyloidosismutations.com/mut-attr.php) dans le laboratoire de biologie moléculaire du CHU BICÊTRE (APHP) dirigé par le Pr Anne Mantel.

Présélection des cas à tester parmi les cas de neuropathies périphériques de cause indéterminée référés via le réseau Cornamyl dont font partie les centres de référence des maladies neuromusculaires.

Actuellement, la FAP est une maladie mondiale. Le diagnostic de TTR-FAP est extrêmement difficile et généralement retardé de 4 ans dans les zones non endémiques pour de nombreuses raisons :

les antécédents familiaux positifs font défaut dans 50% des cas (formes sporadiques).
capacité incomplète des biopsies à caractériser les dépôts amyloïdes.
la présentation clinique est variée et peut imiter de nombreux types de neuropathies périphériques rares : PDIC, polyneuropathie idiopathique axonale, neuropathies des membres supérieurs, syndrome du canal carpien récidivant après chirurgie, neuropathie ataxique, neuropathie motrice.

A l'inverse des zones endémiques, rechercher la mutation V30M ne suffit pas pour exclure TTR-FAP, le séquençage du gène TTR est nécessaire.

Avec l'aide du réseau français de la FAP (Cornamyl), des cas ont été identifiés dans 81/100 départements géographiques, avec une grande hétérogénéité génétique (41 mutations rapportées) ; l'âge de début est tardif : 75 % après 50 ans.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Réel)

560

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

France
- - Grenoble, France, 38043
    - CHU Grenoble
  - Lille, France, 59037
    - CHRU Lille
  - Limoges, France, 87042
    - CHU Dupuytren
  - Marseille, France, 13000
    - CHU La Timone
  - Montpellier, France, 34295
    - Hopital guy-de-Chauliac
  - Paris, France, 75013
    - Hôpital de la Salpêtrière
  - Strasbourg, France, 67098
    - Hôpital de Hautepierre
- Kremlin Bicetre
  - Le Kremlin Bicetre, Kremlin Bicetre, France, 94270
    - CHU Bicêtre
- Martinique
  - Martigues, Martinique, France, 97200
    - CHU Martinique
- Saint Etienne
  - Saint-Étienne, Saint Etienne, France
    - CHU Saint Etienne

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

51 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

N/A

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Population prospective multicentrique en centre de référence tertiaire pour maladies neuromusculaires

La description

Les critères initiaux avant modification

Critère d'intégration:

A. Adulte (>50 ans)
Neuropathies périphériques chroniques (évoluant depuis 12 mois),
Neuropathies périphériques documentées par l'ENMG.
1. Polyneuropathie chronique avec dysautonomie (hypotension orthostatique) sans diabète
2. PDIC atypique (situations C, D (même à forte teneur en protides sur LCR) & E telles que définies par le groupe français d'étude des PDIC).
3. Neuropathie invalidante (trouble de la marche ou de l'équilibre)
4. Neuropathies avec début du membre supérieur ayant subi une chirurgie antérieure du CTS sans succès.
5. SLA-like syndrome : aréflexie avec altérations sensorielles à l'ENMG. 6 : Détérioration des amplitudes des SNAPs sur NCS > 30% en moins de 6 mois par le même laboratoire NCS Obligatoire : A+B+C un de 1 à 6

Critère d'exclusion :

Dépôt amyloïde caractérisé par biopsie
Causes de la polyneuropathie chronique : Diabète sucré, Intoxication alcoolique chronique
PIDC répondant aux IgIV ou aux corticoïdes (amélioration de 1 point de l'ONLS).
Neuropathie associée à une gammapathie monoclonale et i) activité anti-MAG ou ii) syndrome POEMS ou) syndrome CANOMAD.
Neuropathie ataxique par carence en vitamine B12
Neuropathie ataxique due aux IgM anti-MAG,
le syndrome CANOMAD,
Ganglionopathie par syndrome de Sjögren, ou syndrome paranéoplasique avec anticorps anti-Hu, induite par la chimiothérapie (cis-platine, oxaliplatine).
Antécédents familiaux positifs de FAP ou FAC
Amylose AL prouvée

Les nouveaux critères après amendement Nouveaux critères d'éligibilité à partir du 351ème patient :

A. Adultes > 50 ans B1. Polyneuropathie axonale progressive

Détérioration des potentiels sensoriels EMG >30% en moins de 6 mois par la même équipe d'électrophysiologie Où -. Aggravation clinique sur 6 mois, soit + 1 point ONLS, ou extension des troubles sensoriels (subjectifs, objectifs), ou réduction de la distance de marche, ou JAMAR -10% OU B2. Polyradiculonévrite chronique atypique (PDIC)
1. avec pur sensitif
2. moteur pur
3. . Déficience sensorimotrice asymétrique prédominant dans les membres supérieurs
4. Situations C, D, E -même à teneur élevée en protéines sur LCR- et telles que définies par le groupe français pour l'étude des PDIC C. Neuropathie périphérique évoluant depuis ≥ 12 mois et < 10 ans. D. Neuropathie périphérique documentée par un ENMG anormal (électroneuromyographie).

Au moins un des critères suivants :

Polyneuropathie chronique avec dysautonomie (hypotension orthostatique)
Neuropathie invalidante (troubles de la marche ou de l'équilibre, altération fonctionnelle des mains)
Perte de poids involontaire > 5 kg au cours des 5 dernières années
Antécédents de syndrome du canal carpien opéré

Critères d'exclusion A. Dépôt amyloïde caractérisé par biopsie B. Causes de polyneuropathie chronique : neuropathie sensorielle typique du diabète sucré, intoxication chronique à l'alcool (femmes : >14 verres/semaine ; hommes >21 verres/semaine), carence en vitamine B12, chimiothérapie (cis -Platine, oxaliplatine) C. PIDC répondant aux IgIV ou aux corticostéroïdes (amélioration de 1 point de l'ONLS) D. Neuropathie périphérique évoluant depuis > 10 ans E. Neuropathie dysimmune définie par

avec Ac anti-MAG,
POÈMES, CANOMAD,
Ganglionopathie liée au syndrome de Gougerot Sjögren, à un syndrome paranéoplasique avec anticorps Anti-Hu), F. Antécédents familiaux de FAP ou FAC (neuropathie amyloïde familiale ou cardiomyopathie) G. Amylose AL

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Modèles d'observation: Cohorte
Perspectives temporelles: Éventuel

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Taux de mutation amyloïdogène TTR Délai: Un jour	Taux de mutation amyloïdogène TTR dans la polyneuropathie idiopathique progressive	Un jour

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Identifier le taux de mutation amyloïdogénique du TTR dans différents sous-groupes de patients atteints de neuropathie Délai: Un jour	Taux de mutation amyloïdogénique TTR dans différents sous-groupes de patients atteints de neuropathie : neuropathie invalidante (dont ataxique).	Un jour
Identifier le taux de mutation amyloïdogénique du TTR dans différents sous-groupes de patients atteints de neuropathie : variante de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC) Délai: Un jour	Taux de mutation amyloïdogénique TTR dans différents sous-groupes de patients atteints de neuropathie : variante Polyneuropathie Démyélinisante Inflammatoire Chronique (PDIC)	Un jour
Identifier le taux de mutation amyloïdogénique du TTR dans différents sous-groupes de patients atteints de neuropathie : neuropathie des membres supérieurs. Délai: Un jour	Taux de mutation amyloïdogénique TTR dans différents sous-groupes de patients atteints de neuropathie : neuropathie du membre supérieur.	Un jour

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Les enquêteurs

Chercheur principal: David ADAMS, Bicetre Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 mars 2017

Achèvement primaire (Réel)

30 septembre 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

10 décembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2017

Première publication (Réel)

14 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

8 décembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 décembre 2022

Dernière vérification

1 novembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

NI 16007

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .