TTR-amyloidoosin varhainen diagnoosi molekyylibiologian avulla (ADDITION)
Hanke TTR-amyloidoosin diagnoosin nopeuttamiseksi käyttämällä molekyylibiologiaa ensimmäisessä tarkoituksessa
Perifeeriset neuropatiat ovat sairauksia, jotka vaikuttavat hermostoon aivojen ja selkäytimen ulkopuolella. Niiden esiintyvyys on 1 % koko väestöstä, syyt ovat erittäin vaihtelevia ja tunnistettuja syitä on yli 200; tärkeimmät ovat diabetes, liiallinen alkoholinkäyttö ja kemoterapia. Ne saattavat joskus olla vammauttavia, mutta yleensä säilyttävät autonomian.
Transtyretiiniamyloidoosi on harvinainen multisysteeminen perinnöllinen sairaus, joka tarttuu autosomaalisesti dominantisesti. Ne esiintyvät yleensä perifeerisinä neuropatioina (FAP). Ne johtuvat transtyretiinigeenin (chr 18q) pistemutaatiosta. FAP on toissijainen endoneuriaalisten amyloidikertymien vuoksi, ja sille on ominaista hitaasti etenevä sensorinen, motorinen ja autonominen. FAP on aikuisen vakavin perinnöllinen polyneuropatia, joka on peruuttamaton ja kuolemaan johtava 5–12 vuoden kuluessa puhkeamisesta.
Yleisin TTR-geenin mutaatio sijaitsee toisessa eksonissa; mutta yli 100 mutaatiota on raportoitu.
FAP:n esiintyvyys on 1 tapaus miljoonaa asukasta kohden. Niitä on raportoitu 1990-luvulle saakka neljällä endeemisellä alueella Portugalin pohjoispuolella, Ruotsissa, Japanissa ja Mallorcalla. Näillä alueilla diagnoosia helpottaa stereotyyppinen esitys: pituudesta riippuvainen polyneuropatia, johon liittyy pääasiassa lämpö- ja kiputuntemuksia ja autonominen toimintahäiriö, varhainen puhkeaminen kolmannella vuosikymmenellä ja hallitseva Met30 TTR -mutaatio. Positiivinen sukuhistoria on yleinen 85 %:lla (joku vanhemmista kärsii). Diagnoosi edellyttää TTR-mutaation havaitsemista molekyylibiologialla (verinäytteellä) ja amyloidikertymän karakterisoimista häpysylkirauhasbiopsiassa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
TTR-geenin tutkimus täydellisellä sekvensoinnilla; etsiä TTR-geenin amyloidogeenisiä mutaatioita (sivuston http://amyloidosismutations.com/mut-attr.php mukaan) Pr Anne Mantelin johtaman CHU BICÊTRE:n (APHP) molekyylibiologian laboratoriossa.
Esivalinta testattavista tapauksista määrittelemättömän syyn perifeeristen neuropatioiden joukosta Cornamyl-verkoston kautta, johon neuromuskulaaristen sairauksien vertailukeskukset kuuluvat.
Tällä hetkellä FAP on maailmanlaajuinen sairaus. TTR-FAP:n diagnoosi on äärimmäisen vaikeaa ja yleensä viivästyy 4 vuotta ei-endeemisillä alueilla monista syistä:
- positiivinen sukuhistoria puuttuu 50 prosentissa tapauksista (satunnaiset muodot).
- biopsioiden epätäydellinen kyky karakterisoida amyloidikertymiä.
- kliininen esitys on monipuolinen ja saattaa jäljitellä monia harvinaisia perifeerisiä neuropatioita: CIDP, aksonaalinen idiopaattinen polyneuropatia, yläraajojen neuropatiat, toistuva rannekanavaoireyhtymä leikkauksen jälkeen, ataksinen neuropatia, motorinen neuropatia.
Päinvastoin kuin endeemisillä alueilla, V30M-mutaation etsiminen ei riitä TTR-FAP:n poissulkemiseen, vaan tarvitaan TTR-geenin sekvensointi.
Ranskan FAP-verkoston (Cornamyl) avulla tapaukset on tunnistettu 81/100 maantieteellisellä departementilla, joilla on laaja geneettinen heterogeenisuus (ilmoitettu 41 mutaatiota); alkamisikä on myöhässä: 75 % 50 vuoden jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Grenoble, Ranska, 38043
- CHU Grenoble
-
Lille, Ranska, 59037
- CHRU Lille
-
Limoges, Ranska, 87042
- Chu Dupuytren
-
Marseille, Ranska, 13000
- CHU La Timone
-
Montpellier, Ranska, 34295
- Hopital guy-de-Chauliac
-
Paris, Ranska, 75013
- Hôpital de la Salpétrière
-
Strasbourg, Ranska, 67098
- Hopital de Hautepierre
-
-
Kremlin Bicetre
-
Le Kremlin Bicetre, Kremlin Bicetre, Ranska, 94270
- CHU Bicêtre
-
-
Martinique
-
Martigues, Martinique, Ranska, 97200
- CHU Martinique
-
-
Saint Etienne
-
Saint-Étienne, Saint Etienne, Ranska
- Chu Saint Etienne
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Alkuperäiset kriteerit ennen muutosta
Sisällyttämiskriteerit:
- A. Aikuinen (yli 50-vuotias)
- Krooniset perifeeriset neuropatiat (etenevät 12 kuukauden jälkeen),
ENMG:n dokumentoimat perifeeriset neuropatiat.
- Krooninen polyneuropatia, johon liittyy dysautonomia (ortostaattinen hypotensio) ilman diabetesta
- Epätyypillinen CIDP (tilanteet C, D (jopa CSF:n korkea protidin pitoisuus) & E, kuten ranskalainen CIDP-tutkimusryhmä on määritellyt).
- vammauttava neuropatia (kävely- tai tasapainohäiriö)
- Yläraajojen neuropatiat, joille on tehty aiemmin CTS-leikkaus ilman menestystä.
- SLA:n kaltainen oireyhtymä: areflexia, johon liittyy aistimuutoksia ENMG:ssä. 6: SNAP:ien amplitudien heikkeneminen NCS:ssä > 30 % alle 6 kuukaudessa samassa NCS-laboratoriossa Pakollinen: A+B+C yksi 1-6
Poissulkemiskriteerit:
- Biopsialla karakterisoitu amyloidikertymä
- Kroonisen polyneuropatian syyt: Diabetes mellitus, Krooninen alkoholimyrkytys
- CIDP reagoi IVIg:hen tai kortikosteroideihin (parannus 1 pisteellä ONLS:stä).
- Monoklonaaliseen gammapatiaan liittyvä neuropatia ja i) anti-MAG-aktiivisuus tai ii) POEMS-oireyhtymä tai) CANOMAD-oireyhtymä.
- B12-vitamiinin puutteesta johtuva ataksinen neuropatia
- IgM-anti-MAG:n aiheuttama ataksinen neuropatia,
- CANOMAD-oireyhtymä,
- Sjögrenin oireyhtymän aiheuttama ganglionopatia tai paraneoplastinen oireyhtymä anti-hu-vasta-aineilla, kemoterapia aiheutettu (cis-platiini, oksaliplatiini).
- Positiivinen suvussa FAP tai FAC
- Todistettu AL-amyloidoosi
Uudet kriteerit muutoksen jälkeen Uudet kelpoisuuskriteerit 351. potilaalta:
- A. Aikuiset > 50 vuotta vanhat B1. Progressiivinen aksonaalinen polyneuropatia
Sisältää:
EMG-sensoristen potentiaalien heikkeneminen >30 % alle 6 kuukaudessa saman elektrofysiologian tiimin toimesta Missä -. Kliininen paheneminen 6 kuukauden aikana, eli + 1 ONLS-piste, tai aistihäiriöiden laajeneminen (subjektiivinen, objektiivinen) tai kävelyetäisyyden pieneneminen tai JAMAR -10 % TAI B2. Epätyypillinen krooninen polyradikuloneuriitti (CIDP)
- puhtaan herkän kanssa
- puhdas moottori
- . Epäsymmetrinen sensorimotorinen vajaatoiminta pääasiassa yläraajoissa
- Tilanteet C, D, E - jopa korkealla proteiinipitoisuudella CSF- ja kuten ranskalainen ryhmä on määritellyt CIDP C:n tutkimuksessa. Perifeerinen neuropatia, joka kehittyy ≥ 12 kuukautta ja < 10 vuotta. D. Epänormaalilla ENMG:llä (electroneuromyography) dokumentoitu perifeerinen neuropatia.
Ja
Vähintään yksi seuraavista kriteereistä:
- Krooninen polyneuropatia, johon liittyy dysautonomia (ortostaattinen hypotensio)
- vammauttava neuropatia (kävely- tai tasapainohäiriöt, käsien toimintahäiriöt)
- Tahaton painonpudotus yli 5 kg viimeisen 5 vuoden aikana
- Leikkatun rannekanavaoireyhtymän historia
Poissulkemiskriteerit A. Amyloidikertymä, jolle on tunnusomaista biopsia B. Kroonisen polyneuropatian syyt: diabetes mellitukselle tyypillinen sensorinen neuropatia, krooninen alkoholimyrkytys (naiset: >14 juomaa/viikko; miehet >21 annosta/viikko), B12-vitamiinin puutos, kemoterapia (cis) -Platiini, oksaliplatiini) C. CIDP, joka reagoi IVIG:hen tai kortikosteroideihin (1 pisteen parannus ONLS:ssä) D. Perifeerinen neuropatia, joka kehittyy yli 10 vuotta E. Dysimmuuninen neuropatia, jonka määrittelee
- AC anti-MAG:lla,
- RUNOT, CANOMAD,
- Ganglionopatia, joka liittyy Gougerot Sjögrenin oireyhtymään, paraneoplastiseen oireyhtymään, jossa on Anti-Hu-vasta-aineita), F. FAP:n tai FAC:n (familiaalinen amyloidinen neuropatia tai kardiomyopatia) suvussa G. AL Amyloidoosi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Amyloidogeenisen TTR-mutaation nopeus
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Amyloidogeenisen TTR-mutaation määrä progressiivisessa idiopaattisessa polyneuropatiassa
|
1 päivä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tunnistaa amyloidogeenisen TTR-mutaation nopeus eri potilaiden alaryhmissä, joilla on neuropatia
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Amyloidogeenisen TTR-mutaation määrä eri potilaiden alaryhmissä, joilla on neuropatia: vammauttava neuropatia (mukaan lukien ataksinen neuropatia).
|
1 päivä
|
|
Tunnistaa amyloidogeenisen TTR-mutaation nopeus eri potilaiden alaryhmissä, joilla on neuropatia: muunnelma krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia (CIDP)
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Amyloidogeenisen TTR-mutaation määrä neuropatiapotilaiden eri alaryhmissä: muunnelma krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyneuropatia (CIDP)
|
1 päivä
|
|
Tunnistaa amyloidogeenisen TTR-mutaation nopeus eri potilaiden alaryhmissä, joilla on neuropatia: yläraajojen alkava neuropatia.
Aikaikkuna: 1 päivä
|
Amyloidogeenisen TTR-mutaation määrä eri potilaiden alaryhmissä, joilla on neuropatia: yläraajojen alkava neuropatia.
|
1 päivä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: David ADAMS, Bicêtre Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NI 16007
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .