Diagnosi precoce dell'amiloidosi TTR mediante l'uso della biologia molecolare (ADDITION)
Progetto per accelerare la diagnosi di amiloidosi TTR mediante l'uso della biologia molecolare in prima intenzione
Le neuropatie periferiche sono malattie che colpiscono il sistema nervoso al di fuori del cervello e del midollo spinale, la loro prevalenza è dell'1% nella popolazione generale, le cause sono estremamente varie con più di 200 cause identificate; i principali sono il diabete, il consumo eccessivo di alcol e la chemioterapia. A volte possono essere invalidanti ma generalmente conservano l'autonomia.
L'amiloidosi da transtiretina è una rara malattia ereditaria multisistemica a trasmissione autosomica dominante. Si presentano solitamente come neuropatie periferiche (FAP). Sono dovute a una mutazione puntiforme del gene della transtiretina (chr 18q). Le FAP sono secondarie ai depositi di amiloide endoneurale e sono caratterizzate da una lenta progressione sensoriale, motoria e autonomica. La FAP è la più grave polineuropatia ereditaria dell'adulto ed è irreversibile e fatale entro 5-12 anni dall'esordio.
La mutazione più frequente del gene TTR è localizzata sul secondo esone; ma sono state segnalate più di 100 mutazioni.
La prevalenza della FAP è di 1 per 1 milione di abitanti. Sono stati segnalati fino agli anni '90 in quattro aree endemiche a nord del Portogallo, Svezia, Giappone e Maiorca. In queste aree, la diagnosi è facilitata a causa della presentazione stereotipata: una polineuropatia lunghezza-dipendente con coinvolgimento predominante di sensazioni termiche e dolorose e disfunzione autonomica, esordio precoce nella terza decade e una mutazione predominante di Met30 TTR. La storia familiare positiva è frequente nell'85% (uno dei genitori è affetto). La diagnosi richiede il rilevamento della mutazione TTR mediante biologia molecolare (campione di sangue) e la caratterizzazione del deposito di amiloide sulla biopsia delle ghiandole salivari labiali.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Studio del gene TTR mediante sequenziamento completo; ricerca di mutazioni amiloidogeniche del gene TTR (secondo il sito http://amyloidosismutations.com/mut-attr.php) nel laboratorio di biologia molecolare del CHU BICÊTRE (APHP) diretto dalla Pr Anne Mantel.
Preselezione dei casi da testare tra i casi di neuropatie periferiche di causa indeterminata riferiti tramite il network Cornamyl di cui fanno parte i centri di riferimento delle malattie neuromuscolari.
Attualmente, la FAP è una malattia mondiale. La diagnosi di TTR-FAP è estremamente difficile e di solito ritardata di 4 anni nelle aree non endemiche per molte ragioni:
- la storia familiare positiva è assente nel 50% dei casi (forme sporadiche).
- capacità incompleta delle biopsie di caratterizzare i depositi di amiloide.
- la presentazione clinica è varia e può mimare molti tipi di neuropatie periferiche rare: CIDP, polineuropatia assonale idiopatica, neuropatie degli arti superiori, sindrome del tunnel carpale ricorrente dopo intervento chirurgico, neuropatia atassica, neuropatia motoria.
Contrariamente alle aree endemiche, la ricerca della mutazione V30M non è sufficiente per escludere TTR-FAP, è necessario il sequenziamento del gene TTR.
Con l'aiuto della rete francese per la FAP (Cornamyl), sono stati identificati casi in 81 dipartimenti geografici su 100, con un'ampia eterogeneità genetica (41 mutazioni segnalate); l'età di esordio è tardiva: 75% dopo i 50 anni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Grenoble, Francia, 38043
- CHU Grenoble
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Lille, Francia, 59037
- CHRU LILLE
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Limoges, Francia, 87042
- CHU Dupuytren
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Marseille, Francia, 13000
- CHU La Timone
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Montpellier, Francia, 34295
- Hopital guy-de-Chauliac
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Paris, Francia, 75013
- Hôpital de la Salpêtrière
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Strasbourg, Francia, 67098
- Hôpital de Hautepierre
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Kremlin Bicetre
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Le Kremlin Bicetre, Kremlin Bicetre, Francia, 94270
- CHU Bicetre
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Martinique
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Martigues, Martinique, Francia, 97200
- CHU Martinique
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Saint Etienne
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Saint-Étienne, Saint Etienne, Francia
- CHU Saint Etienne
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
I criteri iniziali prima dell'emendamento
Criterio di inclusione:
- A. Adulto (>50 anni)
- Neuropatie periferiche croniche (in progressione da 12 mesi),
Neuropatie periferiche documentate da ENMG.
- Polineuropatia cronica con disautonomia (ipotensione ortostatica) senza diabete
- CIDP atipico (situazioni C, D (anche con alto contenuto di protidi su CSF) ed E come definito dal gruppo francese per lo studio della CIDP).
- Neuropatia invalidante (disturbi dell'andatura o dell'equilibrio)
- Neuropatie con insorgenza dell'arto superiore che sono state precedentemente sottoposte a chirurgia CTS senza successo.
- Sindrome simile a SLA: areflessia con alterazioni sensoriali su ENMG. 6: Deterioramento delle ampiezze degli SNAP su NCS > 30% in meno di 6 mesi dallo stesso laboratorio NCS Obbligatorio: A+B+C uno da 1 a 6
Criteri di esclusione :
- Deposito di amiloide caratterizzato alla biopsia
- Cause di polineuropatia cronica: diabete mellito, intossicazione alcolica cronica
- CIDP che risponde a IVIg o corticosteroidi (miglioramento di 1 punto di ONLS).
- Neuropatia associata a gammapatia monoclonale e i) attività anti-MAG o ii) sindrome POEMS o) sindrome CANOMAD.
- Neuropatia atassica da carenza di vitamina B12
- Neuropatia atassica da IgM anti-MAG,
- Sindrome CANOMAD,
- Ganglionopatia da sindrome di Sjögren, o sindrome paraneoplastica con Anticorpi Anti-Hu, indotta da chemioterapia (cis-platino, oxaliplatino).
- Storia familiare positiva di FAP o FAC
- Amiloidosi AL provata
I nuovi criteri dopo l'emendamento Nuovi criteri di ammissibilità dal 351° paziente:
- A. Adulti > 50 anni B1. Polineuropatia assonale progressiva
Ha:
Deterioramento dei potenziali sensoriali EMG >30% in meno di 6 mesi dallo stesso team di elettrofisiologia Dove -. Peggioramento clinico nell'arco di 6 mesi, ovvero + 1 punto ONLS, o estensione dei disturbi sensoriali (soggettivi, oggettivi), o riduzione della distanza percorsa, o JAMAR -10% O B2. Poliradicoloneurite cronica atipica (CIDP)
- con sensitivo puro
- motore puro
- . Compromissione sensomotoria asimmetrica prevalentemente agli arti superiori
- Situazioni C, D, E -anche ad alto contenuto proteico su CSF- e come definito dal gruppo francese per lo studio della CIDP C. Neuropatia periferica in evoluzione da ≥ 12 mesi e < 10 anni. D. Neuropatia periferica documentata da ENMG anormale (elettroneuromiografia).
E
Almeno uno dei seguenti criteri:
- Polineuropatia cronica con disautonomia (ipotensione ortostatica)
- Neuropatia invalidante (disturbi della deambulazione o dell'equilibrio, compromissione funzionale delle mani)
- Perdita di peso non intenzionale > 5 kg negli ultimi 5 anni
- Storia della sindrome del tunnel carpale operato
Criteri di esclusione A. Deposito amiloide caratterizzato da biopsia B. Cause di polineuropatia cronica: neuropatia sensoriale tipica del diabete mellito, intossicazione alcolica cronica (donne: >14 drink/settimana; uomini >21 drink/settimana), carenza di vitamina B12, chemioterapia (cis -Platino, oxaliplatino) C. CIDP che risponde a IVIG o corticosteroidi (miglioramento di 1 punto in ONLS) D. Neuropatia periferica in evoluzione da >10 anni E. Neuropatia disimmune definita da
- con Ac anti-MAG,
- POESIE, CANOMAD,
- Ganglionopatia legata alla sindrome di Gougerot Sjögren, a una sindrome paraneoplastica con anticorpi Anti-Hu), F. Storia familiare di FAP o FAC (neuropatia amiloide familiare o cardiomiopatia) G. Amiloidosi AL
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Coorte
- Prospettive temporali: Prospettiva
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di mutazione TTR amiloidogenica
Lasso di tempo: 1 giorno
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Tasso di mutazione TTR amiloidogenica nella polineuropatia idiopatica progressiva
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1 giorno
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Identificare il tasso di mutazione del TTR amiloidogenico in diversi sottogruppi di pazienti con neuropatia
Lasso di tempo: 1 giorno
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Tasso di mutazione TTR amiloidogenica in diversi sottogruppi di pazienti con neuropatia: neuropatia disabilitante (inclusa quella atassica).
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1 giorno
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Identificare il tasso di mutazione del TTR amiloidogenico in diversi sottogruppi di pazienti con neuropatia: variante della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
Lasso di tempo: 1 giorno
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Tasso di mutazione del TTR amiloidogenico in diversi sottogruppi di pazienti con neuropatia: variante della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
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1 giorno
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Identificare il tasso di mutazione del TTR amiloidogenico in diversi sottogruppi di pazienti con neuropatia: neuropatia ad esordio dell'arto superiore.
Lasso di tempo: 1 giorno
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Tasso di mutazione TTR amiloidogenica in diversi sottogruppi di pazienti con neuropatia: neuropatia ad esordio dell'arto superiore.
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1 giorno
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: David ADAMS, Bicetre Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- NI 16007
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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