Molekularbiologische Früherkennung der TTR-Amyloidose (ADDITION)
Projekt zur Beschleunigung der Diagnose von TTR-Amyloidose durch den Einsatz von Molekularbiologie in erster Absicht
Periphere Neuropathien sind Krankheiten, die das Nervensystem außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks betreffen, ihre Prävalenz beträgt 1 % in der Allgemeinbevölkerung, die Ursachen sind mit mehr als 200 identifizierten Ursachen äußerst vielfältig; die wichtigsten sind Diabetes, übermäßiger Alkoholkonsum und Chemotherapie. Sie können manchmal behindernd sein, bewahren aber im Allgemeinen die Autonomie.
Die Transthyretin-Amyloidose ist eine seltene multisystematische Erbkrankheit mit autosomal-dominanter Vererbung. Sie präsentieren sich normalerweise als periphere Neuropathien (FAP). Sie sind auf eine Punktmutation des Transthyretin-Gens (chr 18q) zurückzuführen. FAP ist sekundär zu endoneuralen Amyloidablagerungen und zeichnet sich durch eine langsam fortschreitende sensorische, motorische und autonome Entwicklung aus. FAP ist die schwerste erbliche Polyneuropathie des Erwachsenen, die innerhalb von 5 bis 12 Jahren nach Beginn irreversibel und tödlich ist.
Die häufigste Mutation des TTR-Gens befindet sich auf dem zweiten Exon; Es wurden jedoch mehr als 100 Mutationen gemeldet.
Die Prävalenz von FAP beträgt 1 pro 1 Million Einwohner. Sie wurden bis in die 1990er Jahre in vier endemischen Gebieten nördlich von Portugal, Schweden, Japan und Mallorca gemeldet. In diesen Bereichen wird die Diagnose aufgrund der stereotypen Präsentation erleichtert: eine längenabhängige Polyneuropathie mit überwiegender Beteiligung von Wärme- und Schmerzempfindungen und autonomer Dysfunktion, frühem Beginn in der dritten Dekade und einer überwiegenden Met30-TTR-Mutation. Positive Familienanamnese ist häufig 85% (ein Elternteil ist betroffen). Die Diagnose erfordert den Nachweis einer TTR-Mutation durch Molekularbiologie (Blutprobe) und die Charakterisierung der Amyloidablagerung bei einer Biopsie der labialen Speicheldrüse.
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Untersuchung des TTR-Gens durch vollständige Sequenzierung; Suche nach amyloidogenen Mutationen des TTR-Gens (gemäß der Website http: // amyloidosismutations.com / mut-attr.php) im Labor für Molekularbiologie des CHU BICÊTRE (APHP) unter der Leitung von Pr Anne Mantel.
Vorauswahl der zu testenden Fälle unter den über das Netzwerk Cornamyl, dem die Referenzzentren der neuromuskulären Erkrankungen angehören, überwiesenen Fälle peripherer Neuropathien unklarer Ursache.
Derzeit ist FAP eine weltweite Krankheit. Die Diagnose von TTR-FAP ist aus vielen Gründen äußerst schwierig und verzögert sich in nicht endemischen Gebieten normalerweise um 4 Jahre:
- positive Familienanamnese fehlt in 50 % der Fälle (sporadische Formen).
- unvollständige Fähigkeit von Biopsien, Amyloidablagerungen zu charakterisieren.
- Das klinische Erscheinungsbild ist vielfältig und kann viele Arten seltener peripherer Neuropathien imitieren: CIDP, axonale idiopathische Polyneuropathie, Neuropathien der oberen Extremitäten, rezidivierendes Karpaltunnelsyndrom nach einer Operation, ataktische Neuropathie, motorische Neuropathie.
Im Gegensatz zu endemischen Gebieten reicht die Suche nach einer V30M-Mutation nicht aus, um TTR-FAP auszuschließen, eine TTR-Gensequenzierung ist erforderlich.
Mit Hilfe des französischen Netzwerks für FAP (Cornamyl) wurden in 81/100 geografischen Departements Fälle mit einer großen genetischen Heterogenität (41 gemeldete Mutationen) identifiziert; spätes Erkrankungsalter: 75 % nach 50 Jahren.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Grenoble, Frankreich, 38043
- CHU Grenoble
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Lille, Frankreich, 59037
- CHRU Lille
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Limoges, Frankreich, 87042
- Chu Dupuytren
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Marseille, Frankreich, 13000
- CHU La Timone
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Montpellier, Frankreich, 34295
- Hopital guy-de-Chauliac
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Paris, Frankreich, 75013
- Hôpital de la Salpétrière
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Strasbourg, Frankreich, 67098
- Hopital de Hautepierre
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Kremlin Bicetre
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Le Kremlin Bicetre, Kremlin Bicetre, Frankreich, 94270
- CHU Bicêtre
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Martinique
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Martigues, Martinique, Frankreich, 97200
- CHU Martinique
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Saint Etienne
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Saint-Étienne, Saint Etienne, Frankreich
- CHU Saint Etienne
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Die ursprünglichen Kriterien vor der Änderung
Einschlusskriterien:
- A. Erwachsener (> 50 Jahre alt)
- Chronische periphere Neuropathien (seit 12 Monaten fortschreitend),
Periphere Neuropathien, dokumentiert durch ENMG.
- Chronische Polyneuropathie mit Dysautonomie (orthostatische Hypotonie) ohne Diabetes
- Atypisches CIDP (Situationen C, D (selbst mit hohem Proteingehalt im Liquor) & E, wie von der französischen Gruppe zum Studium von CIDP definiert).
- Deaktivierende Neuropathie (Gang- oder Gleichgewichtsstörung)
- Neuropathien mit Beginn an den oberen Extremitäten, die zuvor erfolglos einer CTS-Operation unterzogen wurden.
- SLA-ähnliches Syndrom: Areflexie mit sensorischen Veränderungen bei ENMG. 6: Verschlechterung der SNAP-Amplituden auf NCS > 30 % in weniger als 6 Monaten durch dasselbe NCS-Labor Obligatorisch: A+B+C einer von 1 bis 6
Ausschlusskriterien :
- Amyloid-Ablagerung, charakterisiert durch Biopsie
- Ursachen der chronischen Polyneuropathie: Diabetes mellitus, chronische Alkoholvergiftung
- CIDP spricht auf IVIg oder Kortikosteroide an (Verbesserung um 1 Punkt ONLS).
- Neuropathie in Verbindung mit monoklonaler Gammapathie und i) Anti-MAG-Aktivität oder ii) POEMS-Syndrom oder) CANOMAD-Syndrom.
- Ataktische Neuropathie aufgrund von Vitamin-B12-Mangel
- Ataktische Neuropathie aufgrund von IgM-Anti-MAG,
- CANOMAD-Syndrom,
- Ganglionopathie durch Sjögren-Syndrom oder paraneoplastisches Syndrom mit Anti-Hu-Antikörpern, Chemotherapie-induziert (cis-Platin, Oxaliplatin).
- Positive Familiengeschichte von FAP oder FAC
- Nachgewiesene AL-Amyloidose
Die neuen Kriterien nach der Änderung Neue Eignungskriterien des 351. Patienten:
- A. Erwachsene > 50 Jahre B1. Progressive axonale Polyneuropathie
Hat:
Verschlechterung der sensorischen EMG-Potentiale > 30 % in weniger als 6 Monaten durch dasselbe Elektrophysiologieteam Wo -. Klinische Verschlechterung über 6 Monate, d. h. + 1 ONLS-Punkt, oder Verlängerung der Sensibilitätsstörungen (subjektiv, objektiv), oder Verringerung der Gehstrecke, oder JAMAR -10 % ODER B2. Atypische chronische Polyradikuloneuritis (CIDP)
- mit rein empfindlich
- reiner Motor
- . Asymmetrische sensomotorische Beeinträchtigung vorwiegend in den oberen Extremitäten
- Situationen C, D, E – auch bei hohem Proteingehalt im Liquor – und wie von der französischen Gruppe für die Untersuchung von CIDP definiert C. Entwicklung einer peripheren Neuropathie seit ≥ 12 Monaten und < 10 Jahren. D. Periphere Neuropathie, dokumentiert durch abnorme ENMG (Elektroneuromyographie).
Und
Mindestens eines der folgenden Kriterien:
- Chronische Polyneuropathie mit Dysautonomie (orthostatische Hypotonie)
- behindernde Neuropathie (Geh- oder Gleichgewichtsstörungen, Funktionsbeeinträchtigung der Hände)
- Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von > 5 kg in den letzten 5 Jahren
- Geschichte des operierten Karpaltunnelsyndroms
Ausschlusskriterien A. Durch Biopsie charakterisierte Amyloidablagerung B. Ursachen der chronischen Polyneuropathie: sensorische Neuropathie, typisch für Diabetes mellitus, chronische Alkoholvergiftung (Frauen: >14 Getränke/Woche; Männer >21 Getränke/Woche), Vitamin-B12-Mangel, Chemotherapie (cis -Platin, Oxaliplatin) C. CIDP, das auf IVIG oder Kortikosteroide anspricht (1 Punkt Verbesserung bei ONLS) D. Periphere Neuropathie, die sich über mehr als 10 Jahre entwickelt E. Dysimmune Neuropathie definiert durch
- mit Ac Anti-MAG,
- GEDICHT, CANOMAD,
- Ganglionopathie im Zusammenhang mit dem Gougerot-Sjögren-Syndrom, einem paraneoplastischen Syndrom mit Anti-Hu-Antikörpern), F. Familienanamnese von FAP oder FAC (familiäre Amyloidneuropathie oder Kardiomyopathie) G. AL Amyloidose
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Rate der amyloidogenen TTR-Mutation
Zeitfenster: 1 Tag
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Rate der amyloidogenen TTR-Mutation bei progressiver idiopathischer Polyneuropathie
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1 Tag
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Um die Rate der amyloidogenen TTR-Mutation in verschiedenen Untergruppen von Patienten mit Neuropathie zu identifizieren
Zeitfenster: 1 Tag
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Rate der amyloidogenen TTR-Mutation in verschiedenen Untergruppen von Patienten mit Neuropathie: beeinträchtigende Neuropathie (einschließlich Ataxie).
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1 Tag
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Um die Rate der amyloidogenen TTR-Mutation in verschiedenen Untergruppen von Patienten mit Neuropathie zu identifizieren: Variante der chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP)
Zeitfenster: 1 Tag
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Rate der amyloidogenen TTR-Mutation in verschiedenen Untergruppen von Patienten mit Neuropathie: Variante der chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP)
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1 Tag
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Um die Rate der amyloidogenen TTR-Mutation in verschiedenen Untergruppen von Patienten mit Neuropathie zu identifizieren: Neuropathie mit Beginn in den oberen Extremitäten.
Zeitfenster: 1 Tag
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Rate der amyloidogenen TTR-Mutation in verschiedenen Untergruppen von Patienten mit Neuropathie: Neuropathie mit Beginn in den oberen Extremitäten.
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1 Tag
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: David ADAMS, Bicetre Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NI 16007
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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