Ruxolitinib 联合 PU-H71 治疗骨髓纤维化的评价
Ruxolitinib 联合 PU-H71 治疗原发性骨髓纤维化 (PMF)、真性红细胞增多症后 MF (Post-PV MF) 和原发性血小板增多症后 MF (Post-ET MF) 受试者的 Ib 期研究
研究概览
详细说明
这是一项多中心 2 部分 1b 期研究，旨在评估 PU-H71（二盐酸盐）在同时服用 ruxolitinib 的受试者中的安全性、耐受性、PK 和初步疗效。 第一部分（剂量递增）将采用标准的 3+3 剂量递增设计来确定 MTD。 研究的第二部分（剂量确认）将在扩大的人群中确认 RP2D。
尽管接受了至少 6 个月的 ruxolitinib 治疗（包括最近 2 个月每天两次剂量≥5 mg，并且在基线访视前 2-8 周减少剂量不超过 1 次，但仍有多达 30 名受试者患有活动性疾病）稳定剂量将被纳入以评估联合 ruxolitinib 给予的 IV PU-H71 的安全性、PK 和 MTD。 计划了四个递增的剂量水平。 PU-H71的计划剂量水平为225 mg/m2、300 mg/m2、400 mg/m2和600 mg/m2。 安全审查委员会 (SRC) 可酌情决定添加额外的给药队列。
在 28 天的筛选期后，符合条件的受试者将连续三周每周一次静脉内接受 PU-H71，然后在 28 天的周期（D1、D8、D15，每 28 天）中休息一周。 Ruxolitinib 将根据包装说明书每天两次以受试者在参加研究之前接受的稳定剂量给药。
受试者将在整个研究过程中的不同时间点采集 pk 样本并进行心电图检查。 受试者将接受安全评估，包括身体检查、生命体征、实验室评估和 AE 报告。 如果认为有必要，将由研究者或 SRC 自行决定进行额外的安全测量。
受试者将接受治疗直至疾病进展、DLT、死亡或研究终止。
在每个剂量水平，将采用 3+3 剂量递增设计。 如果队列中最初的 3 名受试者在第一个周期内没有经历 DLT，则将在下一个更高剂量水平治疗新的 3 名受试者队列。 如果队列中的 3 名受试者中有 1 名经历 DLT，则另外 3 名受试者将接受剂量限制毒性中所述的相同剂量水平的治疗。
一旦在研究的剂量递增部分确定了 MTD，最多可招募 15 名患者在剂量确认阶段进一步评估安全性、PK 和初步临床活动。
安全审查委员会 (SRC) 将评估为每个剂量水平收集的安全性、耐受性和可用的 PK 信息，决定是否进入下一个队列，并确定队列的剂量。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Connecticut
-
New Haven、Connecticut、美国、06511
- Yale Cancer Center
-
-
Louisiana
-
New Orleans、Louisiana、美国、70121
- Ochsner Clinic Foundation
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan
-
Detroit、Michigan、美国、48201
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Nebraska
-
Omaha、Nebraska、美国、68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio、Texas、美国、78229-3900
- Mays Cancer Center UT Health San Antonio
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 受试者确诊为骨髓纤维化，包括 PMF、PV 后 MF 和 ET 后 MF。
- 受试者在入组前已接受 ruxolitinib 治疗中度或高风险骨髓纤维化 >6 个月，入组前 2-8 周内 ruxolitinib 的剂量减少不超过 1 次，并且稳定的每日剂量≥5 mg，每天两次（BID ) 注册前 >2 个月。
受试者患有 MF，尽管有 ruxolitinib 单一疗法治疗，但仍有持续性疾病的证据，包括：
- 持续或恶化的疾病相关症状，包括但不限于疲劳、瘙痒、盗汗、早饱和其他由 MPN-SAF TSS 评分 > 20 分确定的症状；和
- 记录到脾肿大至少在肋缘以下 5 厘米，如通过体格检查吸气测量的。
- 受试者的 Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0-2。
筛选期间可接受的研究前器官功能定义为：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/uL
- 血红蛋白 (hgb) ≥ 8.0 g/dL（可能需要输血支持）
- 血小板 (plt) ≥ 75,000/uL
- AST/SGOT 和 ALT/SGPT ≤2 x 正常上限 (ULN)
- 直接血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN
- 肌酐清除率 >50 mL/min/1.73 m2 基于 Cockcroft Gault 方程。
排除标准：
- 受试者患有已知的活动性肝病，包括病毒性肝炎或肝硬化。
- 受试者已知或怀疑患有 HIV 或其他活动性感染，需要全身性抗生素进行急性或慢性治疗。 需要局部抗生素的情况是可以接受的。
- 受试者在筛选或基线 ECG 中的 QTcF > 480 ms（校正）。
- 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，受试者的左心室射血分数 (LVEF) ≤ 50%，或低于机构的正常下限（以较低者为准）。
- 受试者有长 QT 综合征病史（或家族病史）。
- 受试者在入组前 6 个月内患有冠状动脉疾病并伴有缺血事件。
- 对象装有永久性心脏起搏器。
- 受试者在过去 2 年内有第二原发性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外（如果经过适当治疗并认为已治愈）：I 期子宫内膜癌、手术治疗的宫颈癌或前列腺癌以及非黑色素瘤皮肤癌。
- 受试者在入组前 6 个月内有严重的不受控制的医疗状况，由研究者确定。
- 受试者在首次服用研究药物后 14 天内同时参加了任何干预研究。
- 根据首席研究员的判断，受试者患有无法控制的糖尿病。
- 受试者患有活动性眼部疾病，研究者认为该疾病可能会在研究过程中改变视力（即眼部炎症性疾病等）或有大眼部手术史或预期进行大眼部手术（包括白内障摘除术、眼内手术等） .) 在学习期间。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：顺序的
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：剂量 1：PU-H71 225 mg/m2 + ruxolitinib
队列 1
|
PU-H71 治疗将在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天通过 IV 输注进行。
剂量将根据当前的包装说明书和受试者在进入研究期间服用的剂量进行。
其他名称：
|
|
实验性的：剂量 2：PU-H71 300 mg/m2 + ruxolitinib
队列 2
|
PU-H71 治疗将在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天通过 IV 输注进行。
剂量将根据当前的包装说明书和受试者在进入研究期间服用的剂量进行。
其他名称：
|
|
实验性的：剂量 3：PU-H71 400 mg/m2 + ruxolitinib
队列 3
|
PU-H71 治疗将在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天通过 IV 输注进行。
剂量将根据当前的包装说明书和受试者在进入研究期间服用的剂量进行。
其他名称：
|
|
实验性的：剂量 4：PU-H71 600 mg/m2 + ruxolitinib
队列 4
|
PU-H71 治疗将在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天通过 IV 输注进行。
剂量将根据当前的包装说明书和受试者在进入研究期间服用的剂量进行。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
不良事件发生率
大体时间：12个月
|
根据 NCI CTCAE v4.03 确定的不良事件 (AE) 和严重 AE 的发生率和严重程度评估的 PU-H71 与 ruxolitinib 组合的安全性。
|
12个月
|
|
PU-H71 的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：7个月
|
MTD 通过 PU-H71 与鲁索替尼组合的剂量限制毒性的发生来评估。
MTD 将被定义为不超过可接受的毒性阈值的剂量。
|
7个月
|
|
PU-H71 (RP2D) 的推荐第 2 阶段剂量
大体时间：12个月
|
RP2D 是具有可接受的风险/收益比的剂量，值得在未来的试验中进行研究
|
12个月
|
|
PU-H71 的药代动力学特征：血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：12个月
|
血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)
|
12个月
|
|
PU-H71 的药代动力学特征：血浆谷浓度 (Cmin)
大体时间：12个月
|
谷血药浓度 (Cmin)
|
12个月
|
|
PU-H71 的药代动力学特征：血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：12个月
|
峰值血浆浓度 (Cmax)
|
12个月
|
|
PU-H71 的药代动力学特征：达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)
大体时间：12个月
|
达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)
|
12个月
|
|
PU-H71 的药代动力学特征：血浆半衰期 (T1/2)
大体时间：12个月
|
血浆半衰期 (T1/2)
|
12个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
治疗反应
大体时间：12个月
|
治疗反应将使用修订后的 IWG-MRT 反应标准进行评估。
|
12个月
|
|
症状负担评估
大体时间：12个月
|
将使用 MPN-SAF TSS 连续评估症状负担。
|
12个月
|
|
生物标记
大体时间：12个月
|
评估治疗对疾病生物标志物的影响（即骨髓组织学；JAK2V617F、CALR 或 MPLW515L/K 等位基因负荷；细胞遗传学反应；血清细胞因子谱；以及疾病活动的其他生物标志物）。
|
12个月
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PU-H71-01-002
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.