Évaluation du ruxolitinib en association avec PU-H71 pour le traitement de la myélofibrose
Une étude de phase Ib sur le ruxolitinib en association avec le PU-H71 pour le traitement de sujets atteints de myélofibrose primaire (PMF), de MF post-polycythémie vraie (MF post-PV) et de MF post-thrombocytémie essentielle (MF post-TE)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 1b en 2 parties conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du PU-H71 (sel de dichlorhydrate) chez des sujets prenant simultanément du ruxolitinib. La première partie (Escalade de dose) utilisera une conception standard d'escalade de dose 3+3 pour déterminer la MTD. La seconde partie de l'étude (Dose Confirmation) confirmera la RP2D dans une population élargie.
Jusqu'à 30 sujets qui ont une maladie active bien qu'ils aient reçu un minimum de 6 mois de traitement par ruxolitinib (y compris les 2 derniers mois à une dose quotidienne ≥ 5 mg deux fois par jour et pas plus d'une réduction de dose 2 à 8 semaines avant la visite de référence ) dose stable seront inscrits pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et la DMT du PU-H71 IV administré en association avec le ruxolitinib. Quatre niveaux de dose ascendants sont prévus. Les niveaux de dose prévus de PU-H71 sont de 225 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2 et 600 mg/m2. Des cohortes de dosage supplémentaires peuvent être ajoutées à la discrétion du comité d'examen de l'innocuité (SRC).
Après une période de dépistage de 28 jours, les sujets éligibles recevront PU-H71 une fois par semaine par voie intraveineuse pendant trois semaines consécutives, suivies d'une semaine de repos sur un cycle de 28 jours (J1, J8, J15, tous les 28 jours). Le ruxolitinib sera administré deux fois par jour conformément à la notice d'utilisation à la dose stable que le sujet avait reçue avant de s'inscrire à l'étude.
Les sujets auront des échantillons pk prélevés et des ECG effectués à différents moments tout au long de l'étude. Les sujets auront des évaluations de sécurité, y compris des examens physiques, des signes vitaux, des évaluations de laboratoire et des rapports d'EI. Si cela est jugé nécessaire, des mesures de sécurité supplémentaires seront effectuées à la discrétion de l'enquêteur ou du SRC.
Les sujets seront traités jusqu'à la progression de la maladie, le DLT, le décès ou la fin de l'étude.
À chaque niveau de dose, une conception d'escalade de dose 3+3 sera utilisée. Si aucun des 3 premiers sujets de la cohorte ne subit de DLT au cours du premier cycle, une nouvelle cohorte de 3 sujets sera traitée au niveau de dose supérieur suivant. Si 1 des 3 sujets d'une cohorte subit une DLT, alors 3 sujets supplémentaires seront traités au même niveau de dose tel que décrit sous Toxicités limitant la dose.
Une fois que la MTD a été déterminée dans la partie d'escalade de dose de l'étude, jusqu'à 15 patients peuvent être recrutés pour une évaluation plus approfondie de l'innocuité, de la pharmacocinétique et de l'activité clinique préliminaire dans une phase de confirmation de dose.
Un comité d'examen de l'innocuité (SRC) évaluera l'innocuité, la tolérabilité et les informations pharmacocinétiques disponibles recueillies pour chaque niveau de dose, décidera de passer ou non à la cohorte suivante et déterminera la dose pour la cohorte.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, États-Unis, 06511
- Yale Cancer Center
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, États-Unis, 70121
- Ochsner Clinic Foundation
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan
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Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, États-Unis, 68198
- University of Nebraska Medical Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- MD Anderson Cancer Center
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San Antonio, Texas, États-Unis, 78229-3900
- Mays Cancer Center UT Health San Antonio
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Le sujet a un diagnostic confirmé de myélofibrose, y compris PMF, post-PV MF et post-ET MF.
- Le sujet a reçu un traitement au ruxolitinib pour la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé pendant> 6 mois avant l'inscription avec pas plus d'une réduction de dose de ruxolitinib dans les 2 à 8 semaines précédant l'inscription et une dose quotidienne stable ≥ 5 mg deux fois par jour (BID ) >2 mois avant l'inscription.
Le sujet a une MF avec des signes de maladie persistante malgré un traitement en monothérapie au ruxolitinib, consistant en :
- Symptômes persistants ou aggravés liés à la maladie, y compris, mais sans s'y limiter, la fatigue, le prurit, les sueurs nocturnes, la satiété précoce et d'autres symptômes, tels que déterminés par un score MPN-SAF TSS supérieur à 20 points ; ET
- Splénomégalie documentée d'au moins 5 cm sous le rebord costal, mesurée à l'inspiration par un examen physique.
- Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2.
Fonction organique acceptable avant l'étude lors du dépistage définie comme :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/uL
- Hémoglobine (hgb) ≥ 8,0 g/dL (peut être soutenu par une transfusion)
- Plaquettes (plt) ≥ 75 000/uL
- AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine sérique directe ≤ 1,5 x LSN
- Clairance de la créatinine > 50 mL/min/1,73 m2 basé sur l'équation de Cockcroft Gault.
Critère d'exclusion:
- Le sujet a une maladie hépatique active connue, y compris une hépatite virale ou une cirrhose.
- Le sujet a connu ou soupçonné le VIH ou d'autres infections actives nécessitant un traitement aigu ou chronique avec des antibiotiques systémiques. Les conditions nécessitant des antibiotiques topiques sont acceptables.
- Le sujet a un QTcF> 480 ms (corrigé) dans l'ECG de dépistage ou de référence.
- - Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %, ou inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (selon la valeur la plus basse) par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigate (MUGA).
- Le sujet a des antécédents (ou des antécédents familiaux) de syndrome du QT long.
- Le sujet a une maladie coronarienne avec un événement ischémique dans les 6 mois précédant l'inscription.
- Le sujet a un stimulateur cardiaque permanent.
- - Le sujet a des antécédents d'une deuxième tumeur maligne primaire au cours des 2 dernières années, à l'exception des cas suivants (s'ils sont traités de manière appropriée et considérés comme guéris) : cancer de l'endomètre de stade I, cancer du col de l'utérus ou de la prostate traité chirurgicalement et cancer de la peau non mélanique.
- Le sujet a une condition médicale importante non contrôlée dans les 6 mois précédant l'inscription, tel que déterminé par l'investigateur.
- Le sujet participe simultanément à toute étude interventionnelle dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
- Le sujet a un diabète sucré non contrôlé, de l'avis du chercheur principal.
- Le sujet a une affection oculaire active qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer l'acuité visuelle au cours de l'étude (c. .) au cours de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Dose 1 : PU-H71 225 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 1
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Les traitements PU-H71 seront administrés par perfusion IV les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Le dosage sera conforme à la notice d'emballage actuelle et à la dose que le sujet prenait lors de l'entrée dans l'étude.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Dose 2 : PU-H71 300 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 2
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Les traitements PU-H71 seront administrés par perfusion IV les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Le dosage sera conforme à la notice d'emballage actuelle et à la dose que le sujet prenait lors de l'entrée dans l'étude.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Dose 3 : PU-H71 400 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 3
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Les traitements PU-H71 seront administrés par perfusion IV les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Le dosage sera conforme à la notice d'emballage actuelle et à la dose que le sujet prenait lors de l'entrée dans l'étude.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Dose 4 : PU-H71 600 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 4
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Les traitements PU-H71 seront administrés par perfusion IV les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Le dosage sera conforme à la notice d'emballage actuelle et à la dose que le sujet prenait lors de l'entrée dans l'étude.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables
Délai: 12 mois
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Innocuité du PU-H71 en association avec le ruxolitinib, évaluée par l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI) et des EI graves, comme déterminé par le NCI CTCAE v4.03.
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12 mois
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Dose maximale tolérée de PU-H71 (MTD)
Délai: 7 mois
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MTD tel qu'évalué par les occurrences de toxicités limitant la dose de PU-H71 en association avec le ruxolitinib.
La DMT sera définie comme la dose qui ne dépasse pas un seuil acceptable de toxicité.
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7 mois
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Dose recommandée de phase 2 de PU-H71 (RP2D)
Délai: 12 mois
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La RP2D est la dose avec un rapport risque/bénéfice acceptable qui justifie une étude dans de futurs essais
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12 mois
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Profil pharmacocinétique du PU-H71 : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC)
Délai: 12 mois
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Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (AUC)
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12 mois
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Profil pharmacocinétique du PU-H71 : concentration plasmatique minimale (Cmin)
Délai: 12 mois
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Concentration plasmatique minimale (Cmin)
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12 mois
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Profil pharmacocinétique du PU-H71 : Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: 12 mois
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Concentration plasmatique maximale (Cmax)
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12 mois
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Profil pharmacocinétique du PU-H71 : Délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: 12 mois
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Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax)
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12 mois
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Profil pharmacocinétique du PU-H71 : Demi-vie plasmatique (T1/2)
Délai: 12 mois
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Demi-vie plasmatique (T1/2)
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse au traitement
Délai: 12 mois
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La réponse au traitement doit être évaluée à l'aide des critères de réponse révisés de l'IWG-MRT.
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12 mois
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Évaluation du fardeau des symptômes
Délai: 12 mois
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La charge symptomatique sera évaluée en série à l'aide du MPN-SAF TSS.
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12 mois
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Marqueurs biologiques
Délai: 12 mois
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Évaluer les effets du traitement sur les marqueurs biologiques de la maladie (c'est-à-dire l'histologie de la moelle osseuse ; charge allélique JAK2V617F, CALR ou MPLW515L/K ; réponse cytogénétique ; profils de cytokines sériques ; et autres biomarqueurs de l'activité de la maladie).
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles hémorragiques
- Troubles myéloprolifératifs
- Troubles de la coagulation sanguine
- Troubles des plaquettes sanguines
- Tumeurs de la moelle osseuse
- Tumeurs hématologiques
- Myélofibrose primaire
- Thrombocytose
- Thrombocytémie essentielle
- Polyglobulie Vera
- Polycythémie
- Agents antinéoplasiques
- 9H-purine-9-propanamine, 6-amino-8-((6-iodo-1,3-benzodioxol-5-yl)thio)-N-(1-méthyléthyl)-
Autres numéros d'identification d'étude
- PU-H71-01-002
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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