Evaluering av Ruxolitinib i kombinasjon med PU-H71 for behandling av myelofibrose
En fase Ib-studie av Ruxolitinib i kombinasjon med PU-H71 for behandling av pasienter med primær myelofibrose (PMF), Post-Polycytemia Vera MF (Post-PV MF) og Post-Essential Thrombocythemia MF (Post-ET MF)
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en multisenter 2-delt fase 1b-studie designet for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet, PK og foreløpig effekt av PU-H71 (dihydrokloridsalt) hos personer som samtidig tar ruxolitinib. Den første delen (doseeskalering) vil bruke en standard 3+3 doseeskaleringsdesign for å bestemme MTD. Den andre delen av studien (Dose Confirmation) vil bekrefte RP2D i en utvidet populasjon.
Opptil 30 personer som har aktiv sykdom til tross for å ha mottatt minimum 6 måneders ruxolitinib-behandling (inkludert siste 2 måneder med en daglig dose på ≥5 mg to ganger daglig og ikke mer enn én dosereduksjon 2-8 uker før baseline-besøket )stabil dose vil bli registrert for å evaluere sikkerheten, PK og MTD av IV PU-H71 administrert i kombinasjon ruxolitinib. Fire stigende dosenivåer er planlagt. De planlagte dosenivåene av PU-H71 er 225 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2 og 600 mg/m2. Ytterligere doseringskohorter kan legges til etter skjønn fra Safety Review Committee (SRC).
Etter en 28-dagers screeningperiode vil kvalifiserte forsøkspersoner motta PU-H71 én gang ukentlig intravenøst i tre påfølgende uker, etterfulgt av én uke fri på en 28-dagers syklus (D1, D8, D15, hver 28. dag). Ruxolitinib vil bli administrert to ganger daglig per pakningsvedlegget i den stabile dosen pasienten hadde fått før han ble registrert i studien.
Forsøkspersonene vil få tatt pk-prøver og utført EKG på ulike tidspunkt gjennom hele studien. Forsøkspersonene vil ha sikkerhetsevalueringer, inkludert fysiske undersøkelser, vitale tegn, laboratorievurderinger og AE-rapportering. Hvis det anses nødvendig, vil ytterligere sikkerhetsmålinger bli utført etter etterforskerens eller SRCs skjønn.
Forsøkspersoner vil bli behandlet inntil sykdomsprogresjon, DLT, død eller studieavslutning.
Ved hvert dosenivå vil en 3+3 doseeskaleringsdesign bli brukt. Hvis ingen av de første 3 forsøkspersonene i kohorten opplever en DLT i løpet av den første syklusen, vil en ny kohort på 3 forsøkspersoner bli behandlet på neste høyere dosenivå. Hvis 1 av de 3 forsøkspersonene i en kohort opplever en DLT, vil ytterligere 3 forsøkspersoner bli behandlet på samme dosenivå som beskrevet under Dosebegrensende toksisiteter.
Når MTD er bestemt i doseeskaleringsdelen av studien, kan opptil 15 pasienter registreres for videre evaluering av sikkerhet, PK og foreløpig klinisk aktivitet i en dosebekreftelsesfase.
En sikkerhetsvurderingskomité (SRC) vil vurdere sikkerhet, tolerabilitet og tilgjengelig PK-informasjon som samles inn for hvert dosenivå, bestemme om det skal fortsette til neste kohort, og bestemme dosen for kohorten.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Forente stater, 06511
- Yale Cancer Center
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Forente stater, 70121
- Ochsner Clinic Foundation
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
- University of Michigan
-
Detroit, Michigan, Forente stater, 48201
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Forente stater, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forente stater, 44195
- Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Forente stater, 78229-3900
- Mays Cancer Center UT Health San Antonio
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienten har en bekreftet diagnose myelofibrose, inkludert PMF, post-PV MF og post-ET MF.
- Personen har mottatt ruxolitinib-behandling for middels eller høyrisiko myelofibrose i >6 måneder før innrullering med ikke mer enn 1 dosereduksjon av ruxolitinib i løpet av 2-8 uker før innrullering og en stabil daglig dose ≥5 mg to ganger daglig (BID) ) >2 måneder før påmelding.
Personen har MF med tegn på vedvarende sykdom til tross for ruxolitinib monoterapibehandling, bestående av:
- Vedvarende eller forverrede sykdomsrelaterte symptomer, inkludert men ikke begrenset til tretthet, kløe, nattesvette, tidlig metthetsfølelse og andre symptomer bestemt av en MPN-SAF TSS-score på >20 poeng; OG
- Dokumentert splenomegali på minst 5 cm under costal margin målt ved inspirasjon ved fysisk undersøkelse.
- Emnet har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0-2.
Akseptabel pre-studie organfunksjon under screening definert som:
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/uL
- Hemoglobin (hgb) ≥ 8,0 g/dL (kan støttes med transfusjon)
- Blodplater (plt) ≥ 75 000/uL
- AST/SGOT og ALT/SGPT ≤2 x øvre normalgrense (ULN)
- Direkte serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
- Kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 basert på Cockcroft Gault-ligningen.
Ekskluderingskriterier:
- Personen har kjent aktiv leversykdom, inkludert viral hepatitt eller cirrhose.
- Personen har kjent eller mistenkt HIV eller andre aktive infeksjoner som krever akutt eller kronisk behandling med systemiske antibiotika. Tilstander som krever aktuelle antibiotika er akseptable.
- Personen har en QTcF > 480 ms (korrigert) i screeningen eller baseline EKG.
- Forsøkspersonen har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %, eller under institusjonens nedre normalgrense (den som er lavere) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
- Personen har en historie (eller familiehistorie) med lang QT-syndrom.
- Pasienten har koronararteriesykdom med en iskemisk hendelse innen 6 måneder før innmelding.
- Forsøkspersonen har en permanent pacemaker.
- Pasienten har tidligere hatt en annen primær malignitet i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra følgende (hvis riktig behandlet og anses som helbredet): stadium I endometrie, kirurgisk behandlet cervical eller prostata karsinom og ikke-melanom hudkreft.
- Forsøkspersonen har betydelig ukontrollert medisinsk tilstand innen 6 måneder før innmelding, som bestemt av etterforskeren.
- Forsøkspersonen har samtidig deltagelse i intervensjonsstudier innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet.
- Personen har ukontrollert diabetes mellitus, etter hovedetterforskerens vurdering.
- Forsøkspersonen har en aktiv okulær tilstand som etter etterforskerens mening kan endre synsskarphet i løpet av studien (dvs. okulær inflammatorisk sykdom osv.) eller en historie eller forventning om større okulær kirurgi (inkludert kataraktekstraksjon, intraokulær kirurgi, etc.) .) under studiet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: SEKVENSIAL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Dose 1: PU-H71 225 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 1
|
PU-H71-behandlinger vil bli administrert ved IV-infusjon på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus.
Doseringen vil være i samsvar med gjeldende pakningsvedlegg og dosepersonen var på under studiestart.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Dose 2: PU-H71 300 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 2
|
PU-H71-behandlinger vil bli administrert ved IV-infusjon på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus.
Doseringen vil være i samsvar med gjeldende pakningsvedlegg og dosepersonen var på under studiestart.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Dose 3: PU-H71 400 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 3
|
PU-H71-behandlinger vil bli administrert ved IV-infusjon på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus.
Doseringen vil være i samsvar med gjeldende pakningsvedlegg og dosepersonen var på under studiestart.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Dose 4: PU-H71 600 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 4
|
PU-H71-behandlinger vil bli administrert ved IV-infusjon på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus.
Doseringen vil være i samsvar med gjeldende pakningsvedlegg og dosepersonen var på under studiestart.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av uønskede hendelser
Tidsramme: 12 måneder
|
Sikkerhet av PU-H71 i kombinasjon med ruxolitinib som vurdert av forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger (AE) og alvorlige AEer som bestemt av NCI CTCAE v4.03.
|
12 måneder
|
|
Maksimal tolerert dose av PU-H71 (MTD)
Tidsramme: 7 måneder
|
MTD som vurdert av forekomster av dosebegrensende toksisiteter av PU-H71 i kombinasjon med ruxolitinib.
MTD vil bli definert som dosen som ikke overskrider en akseptabel terskel for toksisitet.
|
7 måneder
|
|
Anbefalt fase 2-dose av PU-H71 (RP2D)
Tidsramme: 12 måneder
|
RP2D er dosen med et akseptabelt risiko/nytte-forhold som berettiger studier i fremtidige studier
|
12 måneder
|
|
Farmakokinetisk profil av PU-H71: Areal under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC)
Tidsramme: 12 måneder
|
Areal under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC)
|
12 måneder
|
|
Farmakokinetisk profil av PU-H71: Lavplasmakonsentrasjon (Cmin)
Tidsramme: 12 måneder
|
Lav plasmakonsentrasjon (Cmin)
|
12 måneder
|
|
Farmakokinetisk profil av PU-H71: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: 12 måneder
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
|
12 måneder
|
|
Farmakokinetisk profil av PU-H71: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax)
Tidsramme: 12 måneder
|
Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax)
|
12 måneder
|
|
Farmakokinetisk profil av PU-H71: Plasmahalveringstid (T1/2)
Tidsramme: 12 måneder
|
Plasmahalveringstid (T1/2)
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Behandlingsrespons
Tidsramme: 12 måneder
|
Behandlingsrespons skal evalueres ved å bruke de reviderte IWG-MRT-responskriteriene.
|
12 måneder
|
|
Symptombelastningsvurdering
Tidsramme: 12 måneder
|
Den symptomatiske byrden vil bli serievurdert ved bruk av MPN-SAF TSS.
|
12 måneder
|
|
Biologiske markører
Tidsramme: 12 måneder
|
Vurder effekten av behandling på biologiske markører for sykdommen (dvs. benmargshistologi; JAK2V617F, CALR eller MPLW515L/K allelbyrde; cytogenetisk respons; serumcytokinprofiler; og andre biomarkører for sykdomsaktivitet).
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (FAKTISKE)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Benmargssykdommer
- Hematologiske sykdommer
- Hemoragiske lidelser
- Myeloproliferative lidelser
- Blodkoagulasjonsforstyrrelser
- Blodplateforstyrrelser
- Benmargsneoplasmer
- Hematologiske neoplasmer
- Primær myelofibrose
- Trombocytose
- Trombocytemi, essensielt
- Polycytemi Vera
- Polycytemi
- Antineoplastiske midler
- 9H-purin-9-propanamin, 6-amino-8-((6-jod-1,3-benzodioksol-5-yl)tio)-N-(1-metyletyl)-
Andre studie-ID-numre
- PU-H71-01-002
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .