Avaliação de Ruxolitinibe em Combinação com PU-H71 para Tratamento de Mielofibrose

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem um diagnóstico confirmado de mielofibrose, incluindo PMF, pós-PV MF e pós-ET MF.
2. O sujeito tem recebido terapia com ruxolitinibe para mielofibrose intermediária ou de alto risco por > 6 meses antes da inscrição com não mais de 1 redução de dose de ruxolitinibe nas 2-8 semanas anteriores à inscrição e uma dose diária estável ≥5 mg duas vezes ao dia (BID ) >2 meses antes da inscrição.

3. O sujeito tem MF com evidência de doença persistente apesar do tratamento de monoterapia com ruxolitinibe, consistindo em:

   1. Sintomas persistentes ou agravados relacionados à doença, incluindo, entre outros, fadiga, prurido, suores noturnos, saciedade precoce e outros sintomas determinados por uma pontuação MPN-SAF TSS > 20 pontos; E
   2. Esplenomegalia documentada de pelo menos 5 cm abaixo da margem costal medida na inspiração por exame físico.
4. O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2.

5. Função de órgão pré-estudo aceitável durante a triagem definida como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/uL
   2. Hemoglobina (hgb) ≥ 8,0 g/dL (pode ser suportada com transfusão)
   3. Plaquetas (plt) ≥ 75.000/uL
   4. AST/SGOT e ALT/SGPT ≤2 x Limite Superior do Normal (LSN)
   5. Bilirrubina sérica direta ≤ 1,5 x LSN
   6. Depuração de creatinina >50 mL/min/1,73 m2 com base na equação de Cockcroft Gault.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem doença hepática ativa conhecida, incluindo hepatite viral ou cirrose.
2. O sujeito conhece ou suspeita de HIV ou outras infecções ativas que requerem tratamento agudo ou crônico com antibióticos sistêmicos. Condições que requerem antibióticos tópicos são aceitáveis.
3. O sujeito tem um QTcF > 480 ms (corrigido) na triagem ou no ECG inicial.
4. O indivíduo tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 50%, ou abaixo do limite inferior normal da instituição (o que for menor) por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA).
5. O indivíduo tem um histórico (ou histórico familiar) de síndrome do QT longo.
6. O sujeito tem doença arterial coronariana com um evento isquêmico dentro de 6 meses antes da inscrição.
7. O sujeito tem um marca-passo cardíaco permanente.
8. O indivíduo tem história de uma segunda malignidade primária nos últimos 2 anos, exceto para o seguinte (se adequadamente tratado e considerado curado): estágio I endometrial, carcinoma cervical ou de próstata tratado cirurgicamente e câncer de pele não melanoma.
9. O sujeito tem uma condição médica não controlada significativa dentro de 6 meses antes da inscrição, conforme determinado pelo investigador.
10. O sujeito tem participação simultânea em quaisquer estudos de intervenção dentro de 14 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
11. O sujeito tem diabetes mellitus não controlada, na opinião do Investigador Principal.
12. O sujeito tem uma condição ocular ativa que, na opinião do investigador, pode alterar a acuidade visual durante o curso do estudo (ou seja, doença inflamatória ocular etc.) ou um histórico ou antecipação de cirurgia ocular importante (incluindo extração de catarata, cirurgia intraocular etc. .) durante o estudo.