Оценка руксолитиниба в комбинации с PU-H71 для лечения миелофиброза
Исследование фазы Ib руксолитиниба в комбинации с PU-H71 для лечения субъектов с первичным миелофиброзом (ПМФ), истинной пост-полицитемией (пост-ИП) и постэссенциальной тромбоцитемией (пост-ЭТ).
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это многоцентровое двухэтапное исследование фазы 1b, предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности PU-H71 (дигидрохлоридная соль) у субъектов, одновременно принимающих руксолитиниб. В первой части (повышение дозы) будет использоваться стандартный план повышения дозы 3+3 для определения MTD. Вторая часть исследования (подтверждение дозы) подтвердит RP2D в расширенной популяции.
До 30 субъектов с активным заболеванием, несмотря на то, что они получали терапию руксолитинибом в течение как минимум 6 месяцев (включая последние 2 месяца в суточной дозе ≥5 мг два раза в день и не более чем одно снижение дозы за 2–8 недель до исходного визита). ) стабильная доза будет зарегистрирована для оценки безопасности, фармакокинетики и MTD внутривенного введения PU-H71 в комбинации с руксолитинибом. Запланировано четыре возрастающих уровня доз. Планируемые уровни доз PU-H71 составляют 225 мг/м2, 300 мг/м2, 400 мг/м2 и 600 мг/м2. Дополнительные когорты дозирования могут быть добавлены по усмотрению Комитета по рассмотрению безопасности (SRC).
После 28-дневного периода скрининга подходящие субъекты будут получать PU-H71 один раз в неделю внутривенно в течение трех последовательных недель, после чего следует одна неделя перерыва в 28-дневном цикле (D1, D8, D15, каждые 28 дней). Руксолитиниб будет вводиться два раза в день согласно листку-вкладышу в стабильной дозе, которую субъект получал до включения в исследование.
У субъектов будут взяты образцы pk и ЭКГ, выполненные в различные моменты времени на протяжении всего исследования. Субъекты будут проходить оценку безопасности, включая физические осмотры, основные показатели жизнедеятельности, лабораторные оценки и отчеты о нежелательных явлениях. Если это будет сочтено необходимым, по усмотрению Исследователя или SRC будут выполнены дополнительные измерения безопасности.
Субъектов будут лечить до прогрессирования заболевания, DLT, смерти или прекращения исследования.
Для каждого уровня дозы будет применяться схема повышения дозы 3+3. Если ни у одного из первых 3 субъектов в когорте не возникнет DLT в течение первого цикла, новую группу из 3 субъектов будут лечить на следующем более высоком уровне дозы. Если у 1 из 3 субъектов в когорте возникает ДЛТ, то 3 дополнительных субъекта будут получать лечение в той же дозе, как описано в разделе «Токсичность, ограничивающая дозу».
После определения MTD в части исследования, посвященной увеличению дозы, до 15 пациентов могут быть включены для дальнейшей оценки безопасности, фармакокинетики и предварительной клинической активности в фазе подтверждения дозы.
Комитет по обзору безопасности (SRC) оценит безопасность, переносимость и доступную информацию о фармакокинетике, собранную для каждого уровня дозы, примет решение о переходе к следующей когорте и определит дозу для этой когорты.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06511
- Yale Cancer Center
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Соединенные Штаты, 70121
- Ochsner Clinic Foundation
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
- University of Michigan
-
Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
- Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
- Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229-3900
- Mays Cancer Center UT Health San Antonio
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Субъект имеет подтвержденный диагноз миелофиброза, включая ПМФ, МФ после ИП и МФ после ЭТ.
- Субъект получал терапию руксолитинибом по поводу миелофиброза промежуточного или высокого риска в течение > 6 месяцев до регистрации с не более чем 1 снижением дозы руксолитиниба за 2-8 недель до регистрации и стабильной суточной дозой ≥ 5 мг два раза в день (дважды в сутки). ) >2 месяцев до зачисления.
Субъект имеет MF с признаками персистирующего заболевания, несмотря на монотерапию руксолитинибом, состоящую из:
- Стойкие или ухудшающиеся симптомы, связанные с заболеванием, включая, помимо прочего, утомляемость, зуд, ночную потливость, раннее насыщение и другие симптомы, определяемые по шкале MPN-SAF TSS >20 баллов; И
- Документально подтвержденная спленомегалия не менее чем на 5 см ниже края реберной дуги, измеренная на вдохе при физическом осмотре.
- Субъект имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-2.
Приемлемая функция органов до исследования во время скрининга определяется как:
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл
- Гемоглобин (hgb) ≥ 8,0 г/дл (может поддерживаться переливанием крови)
- Тромбоциты (пл) ≥ 75 000/мкл
- АСТ/SGOT и ALT/SGPT ≤2 x Верхний предел нормы (ВГН)
- Прямой билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
- Клиренс креатинина >50 мл/мин/1,73 m2 на основе уравнения Кокрофта-Голта.
Критерий исключения:
- Субъект имеет известное активное заболевание печени, включая вирусный гепатит или цирроз.
- Субъект знал или подозревал ВИЧ или другие активные инфекции, требующие острого или хронического лечения системными антибиотиками. Допустимы состояния, требующие местного применения антибиотиков.
- Субъект имеет QTcF> 480 мс (скорректированный) на скрининговой или исходной ЭКГ.
- Субъект имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50% или ниже нижнего предела нормы учреждения (в зависимости от того, что ниже) по эхокардиограмме (ЭХО) или сканированию с множественными воротами (MUGA).
- Субъект имеет в анамнезе (или семейном анамнезе) синдром удлиненного интервала QT.
- Субъект страдает ишемической болезнью сердца с ишемическим событием в течение 6 месяцев до регистрации.
- Субъект имеет постоянный кардиостимулятор.
- Субъект имеет в анамнезе второе первичное злокачественное новообразование в течение последних 2 лет, за исключением следующего (при соответствующем лечении и признании излеченным): стадия I эндометрия, хирургически леченная карцинома шейки матки или простаты и немеланомный рак кожи.
- По мнению исследователя, у субъекта было серьезное неконтролируемое заболевание в течение 6 месяцев до включения в исследование.
- Субъект одновременно участвует в каких-либо интервенционных исследованиях в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
- По мнению главного исследователя, у субъекта неконтролируемый сахарный диабет.
- Субъект имеет активное заболевание глаз, которое, по мнению исследователя, может изменить остроту зрения в ходе исследования (например, воспалительное заболевание глаз и т. д.), или в анамнезе или в преддверии серьезных глазных операций (включая экстракцию катаракты, внутриглазные операции и т. д.). .) во время учебы.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЙ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Доза 1: PU-H71 225 мг/м2 + руксолитиниб
Когорта 1
|
Лечение PU-H71 будет осуществляться путем внутривенной инфузии в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Дозировка будет соответствовать текущему листку-вкладышу и дозе, которую субъект принимал во время включения в исследование.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Доза 2: PU-H71 300 мг/м2 + руксолитиниб
Когорта 2
|
Лечение PU-H71 будет осуществляться путем внутривенной инфузии в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Дозировка будет соответствовать текущему листку-вкладышу и дозе, которую субъект принимал во время включения в исследование.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Доза 3: PU-H71 400 мг/м2 + руксолитиниб
Когорта 3
|
Лечение PU-H71 будет осуществляться путем внутривенной инфузии в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Дозировка будет соответствовать текущему листку-вкладышу и дозе, которую субъект принимал во время включения в исследование.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Доза 4: PU-H71 600 мг/м2 + руксолитиниб
Когорта 4
|
Лечение PU-H71 будет осуществляться путем внутривенной инфузии в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Дозировка будет соответствовать текущему листку-вкладышу и дозе, которую субъект принимал во время включения в исследование.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Безопасность PU-H71 в комбинации с руксолитинибом оценивалась по частоте и тяжести нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ по данным NCI CTCAE v4.03.
|
12 месяцев
|
|
Максимально переносимая доза PU-H71 (MTD)
Временное ограничение: 7 месяцев
|
MTD, оцениваемый по проявлениям ограничивающей дозу токсичности PU-H71 в комбинации с руксолитинибом.
МПД будет определяться как доза, не превышающая допустимый порог токсичности.
|
7 месяцев
|
|
Рекомендуемая доза фазы 2 PU-H71 (RP2D)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
RP2D — это доза с приемлемым соотношением риск/польза, которая требует изучения в будущих исследованиях.
|
12 месяцев
|
|
Фармакокинетический профиль PU-H71: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC)
|
12 месяцев
|
|
Фармакокинетический профиль PU-H71: минимальная концентрация в плазме (Cmin)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Минимальная концентрация в плазме (Cmin)
|
12 месяцев
|
|
Фармакокинетический профиль PU-H71: максимальная концентрация в плазме (Cmax)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Пиковая концентрация в плазме (Cmax)
|
12 месяцев
|
|
Фармакокинетический профиль PU-H71: время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax)
|
12 месяцев
|
|
Фармакокинетический профиль PU-H71: период полувыведения из плазмы (T1/2)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Период полувыведения из плазмы (Т1/2)
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ответ на лечение
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Ответ на лечение следует оценивать с использованием пересмотренных критериев ответа IWG-MRT.
|
12 месяцев
|
|
Оценка бремени симптомов
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Симптоматическая нагрузка будет последовательно оцениваться с использованием MPN-SAF TSS.
|
12 месяцев
|
|
Биологические маркеры
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Оцените влияние лечения на биологические маркеры заболевания (например, гистологию костного мозга, аллельную нагрузку JAK2V617F, CALR или MPLW515L/K, цитогенетический ответ, профили сывороточных цитокинов и другие биомаркеры активности заболевания).
|
12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания костного мозга
- Гематологические заболевания
- Геморрагические расстройства
- Миелопролиферативные заболевания
- Нарушения свертывания крови
- Заболевания тромбоцитов крови
- Новообразования костного мозга
- Гематологические новообразования
- Первичный миелофиброз
- Тромбоцитоз
- Тромбоцитемия, эссенциальная
- Полицитемия Вера
- Полицитемия
- Противоопухолевые агенты
- 9H-пурин-9-пропанамин, 6-амино-8-((6-иод-1,3-бензодиоксол-5-ил)тио)-N-(1-метилэтил)-
Другие идентификационные номера исследования
- PU-H71-01-002
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .