Utvärdering av Ruxolitinib i kombination med PU-H71 för behandling av myelofibros
En fas Ib-studie av Ruxolitinib i kombination med PU-H71 för behandling av patienter med primär myelofibros (PMF), Post-Polycytemia Vera MF (Post-PV MF) och Post-Essential Thrombocythemia MF (Post-ET MF)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en multicenter, 2-delad, fas 1b-studie utformad för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetik och preliminär effekt av PU-H71 (dihydrokloridsalt) hos patienter som samtidigt tar ruxolitinib. Den första delen (Doseskalering) kommer att använda en standard 3+3 dosupptrappningsdesign för att bestämma MTD. Den andra delen av studien (Dos Confirmation) kommer att bekräfta RP2D i en utökad population.
Upp till 30 försökspersoner som har aktiv sjukdom trots att de har fått minst 6 månaders behandling med ruxolitinib (inklusive de senaste 2 månaderna med en daglig dos på ≥5 mg två gånger dagligen och inte mer än en dosreduktion 2-8 veckor före baslinjebesöket )stabil dos kommer att registreras för att utvärdera säkerheten, PK och MTD för IV PU-H71 administrerat i kombination med ruxolitinib. Fyra stigande dosnivåer är planerade. De planerade dosnivåerna av PU-H71 är 225 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2 och 600 mg/m2. Ytterligare doseringskohorter kan läggas till efter beslut av Safety Review Committee (SRC).
Efter en 28-dagars screeningperiod kommer berättigade försökspersoner att få PU-H71 en gång i veckan intravenöst under tre på varandra följande veckor, följt av en veckas ledighet på en 28-dagarscykel (D1, D8, D15, var 28:e dag). Ruxolitinib kommer att administreras två gånger dagligen enligt bipacksedeln i den stabila dos som försökspersonen hade fått innan inskrivningen i studien.
Försökspersonerna kommer att få pk-prover och EKG:n utförda vid olika tidpunkter under hela studien. Försökspersonerna kommer att ha säkerhetsutvärderingar inklusive fysiska undersökningar, vitala tecken, laboratoriebedömningar och AE-rapportering. Om det anses nödvändigt kommer ytterligare säkerhetsmätningar att utföras efter utredarens eller SRC:s gottfinnande.
Försökspersoner kommer att behandlas tills sjukdomsprogression, DLT, dödsfall eller studieavbrott.
Vid varje dosnivå kommer en 3+3 dosökningsdesign att användas. Om ingen av de första 3 försökspersonerna i kohorten upplever en DLT inom den första cykeln, kommer en ny kohort med 3 försökspersoner att behandlas med nästa högre dosnivå. Om 1 av de 3 försökspersonerna i en kohort upplever en DLT, kommer ytterligare 3 försökspersoner att behandlas med samma dosnivå som beskrivs under Dosbegränsande toxiciteter.
När MTD har bestämts i dosökningsdelen av studien kan upp till 15 patienter inkluderas för ytterligare utvärdering av säkerhet, PK och preliminär klinisk aktivitet i en dosbekräftelsefas.
En säkerhetsgranskningskommitté (SRC) kommer att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och tillgänglig farmakokinetisk information som samlats in för varje dosnivå, besluta om man ska fortsätta till nästa kohort och fastställa dosen för kohorten.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06511
- Yale Cancer Center
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Förenta staterna, 70121
- Ochsner Clinic Foundation
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
- University of Michigan
-
Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48201
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Förenta staterna, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44195
- Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
- Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Förenta staterna, 78229-3900
- Mays Cancer Center UT Health San Antonio
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienten har en bekräftad diagnos av myelofibros, inklusive PMF, post-PV MF och post-ET MF.
- Personen har fått ruxolitinibbehandling för intermediär eller högrisk myelofibros i >6 månader före inskrivningen med högst 1 dosreduktion av ruxolitinib under de 2-8 veckorna före inskrivningen och en stabil daglig dos ≥5 mg två gånger dagligen (BID ) >2 månader före inskrivning.
Patienten har MF med tecken på ihållande sjukdom trots ruxolitinib monoterapibehandling, bestående av:
- Ihållande eller förvärrade sjukdomsrelaterade symtom, inklusive men inte begränsat till trötthet, klåda, nattliga svettningar, tidig mättnad och andra symtom som bestäms av en MPN-SAF TSS-poäng på >20 poäng; OCH
- Dokumenterad splenomegali på minst 5 cm under kustmarginalen mätt vid inspiration genom fysisk undersökning.
- Försökspersonen har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group på 0-2.
Acceptabel förstudieorganfunktion under screening definierad som:
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/uL
- Hemoglobin (hgb) ≥ 8,0 g/dL (kan stödjas med transfusion)
- Trombocyter (plt) ≥ 75 000/uL
- AST/SGOT och ALT/SGPT ≤2 x övre normalgräns (ULN)
- Direkt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
- Kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 baserat på Cockcroft Gaults ekvation.
Exklusions kriterier:
- Personen har känd aktiv leversjukdom, inklusive viral hepatit eller cirros.
- Personen har känd eller misstänkt HIV eller andra aktiva infektioner som kräver akut eller kronisk behandling med systemiska antibiotika. Tillstånd som kräver topikala antibiotika är acceptabla.
- Försökspersonen har en QTcF > 480 ms (korrigerad) i screening eller baslinje-EKG.
- Försökspersonen har vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %, eller under institutionens nedre normalgräns (beroende på vilket som är lägre) genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
- Personen har en historia (eller familjehistoria) av långt QT-syndrom.
- Patienten har kranskärlssjukdom med en ischemisk händelse inom 6 månader före inskrivningen.
- Försökspersonen har en permanent pacemaker.
- Försökspersonen har tidigare haft en andra primär malignitet under de senaste 2 åren förutom följande (om det behandlas på lämpligt sätt och anses botat): stadium I endometrie, kirurgiskt behandlat livmoderhalscancer eller prostatakarcinom och icke-melanom hudcancer.
- Försökspersonen har ett betydande okontrollerat medicinskt tillstånd inom 6 månader före inskrivningen, enligt bedömningen av utredaren.
- Försökspersonen har samtidigt deltagit i några interventionsstudier inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
- Försökspersonen har okontrollerad diabetes mellitus, enligt huvudutredarens bedömning.
- Försökspersonen har ett aktivt okulärt tillstånd som enligt utredarens åsikt kan förändra synskärpan under studiens gång (d.v.s. okulär inflammatorisk sjukdom etc.) eller en historia eller förväntan om större ögonkirurgi (inklusive kataraktextraktion, intraokulär kirurgi etc.) .) under studien.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SEKVENS
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Dos 1: PU-H71 225 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 1
|
PU-H71-behandlingar kommer att administreras genom IV-infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Doseringen kommer att vara i enlighet med aktuell bipacksedel och dossubjektet var på under studiestart.
Andra namn:
|
|
EXPERIMENTELL: Dos 2: PU-H71 300 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 2
|
PU-H71-behandlingar kommer att administreras genom IV-infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Doseringen kommer att vara i enlighet med aktuell bipacksedel och dossubjektet var på under studiestart.
Andra namn:
|
|
EXPERIMENTELL: Dos 3: PU-H71 400 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 3
|
PU-H71-behandlingar kommer att administreras genom IV-infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Doseringen kommer att vara i enlighet med aktuell bipacksedel och dossubjektet var på under studiestart.
Andra namn:
|
|
EXPERIMENTELL: Dos 4: PU-H71 600 mg/m2 + ruxolitinib
Kohort 4
|
PU-H71-behandlingar kommer att administreras genom IV-infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Doseringen kommer att vara i enlighet med aktuell bipacksedel och dossubjektet var på under studiestart.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av biverkningar
Tidsram: 12 månader
|
Säkerheten för PU-H71 i kombination med ruxolitinib bedömd av förekomsten och svårighetsgraden av biverkningar (AE) och allvarliga AE enligt NCI CTCAE v4.03.
|
12 månader
|
|
Maximal tolererad dos av PU-H71 (MTD)
Tidsram: 7 månader
|
MTD bedömd av förekomsten av dosbegränsande toxicitet av PU-H71 i kombination med ruxolitinib.
MTD kommer att definieras som den dos som inte överstiger ett acceptabelt tröskelvärde för toxicitet.
|
7 månader
|
|
Rekommenderad fas 2-dos av PU-H71 (RP2D)
Tidsram: 12 månader
|
RP2D är den dos med ett acceptabelt risk/nytta-förhållande som motiverar studier i framtida försök
|
12 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för PU-H71: Area under plasmakoncentrationen kontra tidkurvan (AUC)
Tidsram: 12 månader
|
Area under kurvan för plasmakoncentration kontra tid (AUC)
|
12 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för PU-H71: Lägsta plasmakoncentration (Cmin)
Tidsram: 12 månader
|
Lägsta plasmakoncentration (Cmin)
|
12 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för PU-H71: maximal plasmakoncentration (Cmax)
Tidsram: 12 månader
|
Toppplasmakoncentration (Cmax)
|
12 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för PU-H71: Tid till maximal plasmakoncentration (Tmax)
Tidsram: 12 månader
|
Tid till maximal plasmakoncentration (Tmax)
|
12 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för PU-H71: Plasmahalveringstid (T1/2)
Tidsram: 12 månader
|
Plasmahalveringstid (T1/2)
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Behandlingssvar
Tidsram: 12 månader
|
Behandlingssvaret ska utvärderas med de reviderade IWG-MRT-svarskriterierna.
|
12 månader
|
|
Symtombelastningsbedömning
Tidsram: 12 månader
|
Den symtomatiska bördan kommer att utvärderas i serie med MPN-SAF TSS.
|
12 månader
|
|
Biologiska markörer
Tidsram: 12 månader
|
Bedöm effekten av behandling på biologiska markörer för sjukdomen (dvs benmärgshistologi; JAK2V617F, CALR eller MPLW515L/K allelbörda; cytogenetisk respons; serumcytokinprofiler och andra biomarkörer för sjukdomsaktivitet).
|
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (FAKTISK)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Benmärgssjukdomar
- Hematologiska sjukdomar
- Hemorragiska störningar
- Myeloproliferativa störningar
- Blodkoagulationsstörningar
- Blodplättssjukdomar
- Benmärgsneoplasmer
- Hematologiska neoplasmer
- Primär myelofibros
- Trombocytos
- Trombocytemi, väsentligt
- Polycytemi Vera
- Polycytemi
- Antineoplastiska medel
- 9H-purin-9-propanamin, 6-amino-8-((6-jod-1,3-bensodioxol-5-yl)tio)-N-(1-metyletyl)-
Andra studie-ID-nummer
- PU-H71-01-002
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .