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Valutazione di Ruxolitinib in combinazione con PU-H71 per il trattamento della mielofibrosi

14 novembre 2022 aggiornato da: Samus Therapeutics, Inc.

Uno studio di fase Ib su Ruxolitinib in combinazione con PU-H71 per il trattamento di soggetti con mielofibrosi primaria (PMF), post-policitemia vera MF (post-PV MF) e post-trombocitemia essenziale (post-ET MF)

Questo è uno studio multicentrico in 2 parti, di fase 1b, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia preliminare di PU-H71 in soggetti che assumono ruxolitinib in concomitanza. La prima parte (Escalation della dose) impiegherà un progetto standard di escalation della dose 3+3 per determinare la dose massima tollerata (MTD). La seconda parte dello studio (conferma della dose) confermerà la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) in una popolazione allargata.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Si tratta di uno studio multicentrico di fase 1b in 2 parti progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di PU-H71 (sale dicloridrato) in soggetti che assumono in concomitanza ruxolitinib. La prima parte (Dose Escalation) impiegherà un progetto di escalation della dose standard 3+3 per determinare l'MTD. La seconda parte dello studio (Dose Confirmation) confermerà la RP2D in una popolazione allargata.

Fino a 30 soggetti con malattia attiva nonostante abbiano ricevuto un minimo di 6 mesi di terapia con ruxolitinib (inclusi gli ultimi 2 mesi a una dose giornaliera di ≥5 mg due volte al giorno e non più di una riduzione della dose 2-8 settimane prima della visita basale ) sarà arruolata una dose stabile per valutare la sicurezza, PK e MTD di PU-H71 IV somministrato in combinazione con ruxolitinib. Sono previsti quattro livelli di dose ascendenti. I livelli di dose pianificati di PU-H71 sono 225 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2 e 600 mg/m2. Ulteriori coorti di dosaggio possono essere aggiunte a discrezione del Safety Review Committee (SRC).

Dopo un periodo di screening di 28 giorni, i soggetti idonei riceveranno PU-H71 una volta alla settimana per via endovenosa per tre settimane consecutive, seguita da una settimana di riposo su un ciclo di 28 giorni (D1, D8, D15, ogni 28 giorni). Ruxolitinib verrà somministrato due volte al giorno secondo il foglietto illustrativo alla dose stabile che il soggetto aveva ricevuto prima dell'arruolamento nello studio.

Ai soggetti verranno prelevati campioni pk ed eseguiti ECG in vari momenti durante lo studio. I soggetti avranno valutazioni di sicurezza inclusi esami fisici, segni vitali, valutazioni di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. Se ritenuto necessario, ulteriori misure di sicurezza saranno eseguite a discrezione dell'investigatore o dell'SRC.

I soggetti saranno trattati fino alla progressione della malattia, DLT, morte o termine dello studio.

Ad ogni livello di dose, verrà impiegato un progetto di escalation della dose 3+3. Se nessuno dei 3 soggetti iniziali nella coorte manifesta una DLT entro il primo ciclo, una nuova coorte di 3 soggetti verrà trattata al successivo livello di dose più elevato. Se 1 dei 3 soggetti in una coorte manifesta una DLT, allora 3 soggetti aggiuntivi saranno trattati allo stesso livello di dose descritto in Tossicità limitanti la dose.

Una volta che l'MTD è stato determinato nella parte dello studio relativa all'aumento della dose, fino a 15 pazienti possono essere arruolati per un'ulteriore valutazione della sicurezza, farmacocinetica e attività clinica preliminare in una fase di conferma della dose.

Un comitato di revisione della sicurezza (SRC) valuterà la sicurezza, la tollerabilità e le informazioni farmacocinetiche disponibili raccolte per ciascun livello di dose, deciderà se passare alla coorte successiva e determinerà la dose per la coorte.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

4

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06511
        • Yale Cancer Center
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Stati Uniti, 70121
        • Ochsner Clinic Foundation
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
        • University of Michigan
      • Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Stati Uniti, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229-3900
        • Mays Cancer Center UT Health San Antonio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Il soggetto ha una diagnosi confermata di mielofibrosi, tra cui PMF, MF post-PV e MF post-ET.
  2. Il soggetto ha ricevuto la terapia con ruxolitinib per la mielofibrosi a rischio intermedio o alto per >6 mesi prima dell'arruolamento con non più di 1 riduzione della dose di ruxolitinib nelle 2-8 settimane precedenti l'arruolamento e una dose giornaliera stabile ≥5 mg due volte al giorno (BID ) >2 mesi prima dell'iscrizione.

  3. Il soggetto ha MF con evidenza di malattia persistente nonostante il trattamento in monoterapia con ruxolitinib, costituito da:

    1. Sintomi correlati alla malattia persistenti o in peggioramento, inclusi ma non limitati a affaticamento, prurito, sudorazione notturna, sazietà precoce e altri sintomi come determinato da un punteggio MPN-SAF TSS di> 20 punti; E
    2. Splenomegalia documentata di almeno 5 cm al di sotto del margine costale misurata all'ispirazione mediante esame obiettivo.
  4. Il soggetto ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-2.

  5. Funzione d'organo accettabile prima dello studio durante lo screening definita come:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/uL
    2. Emoglobina (hgb) ≥ 8,0 g/dL (può essere supportata con trasfusione)
    3. Piastrine (plt) ≥ 75.000/uL
    4. AST/SGOT e ALT/SGPT ≤2 x limite superiore della norma (ULN)
    5. Bilirubina sierica diretta ≤ 1,5 x ULN
    6. Clearance della creatinina >50 ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione di Cockcroft Gault.

Criteri di esclusione:

  1. Il soggetto ha una malattia epatica attiva nota, inclusa l'epatite virale o la cirrosi.
  2. - Il soggetto ha HIV noto o sospetto o altre infezioni attive che richiedono un trattamento acuto o cronico con antibiotici sistemici. Le condizioni che richiedono antibiotici topici sono accettabili.
  3. Il soggetto ha un QTcF > 480 ms (corretto) nello screening o nell'ECG di base.
  4. Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50% o al di sotto del limite inferiore normale dell'istituto (qualunque sia il più basso) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigated (MUGA).
  5. Il soggetto ha una storia (o una storia familiare) di sindrome del QT lungo.
  6. - Il soggetto ha una malattia coronarica con un evento ischemico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
  7. Il soggetto ha un pacemaker cardiaco permanente.
  8. - Il soggetto ha una storia di un secondo tumore maligno primario negli ultimi 2 anni ad eccezione dei seguenti (se adeguatamente trattati e considerati curati): stadio I endometriale, carcinoma cervicale o prostatico trattato chirurgicamente e carcinoma cutaneo non melanoma.
  9. - Il soggetto ha una condizione medica incontrollata significativa entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come determinato dallo sperimentatore.
  10. - Il soggetto ha una partecipazione concomitante a qualsiasi studio interventistico entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
  11. Il soggetto ha il diabete mellito non controllato, a giudizio del Ricercatore Principale.
  12. Il soggetto ha una condizione oculare attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può alterare l'acuità visiva durante il corso dello studio (ad esempio, malattia infiammatoria oculare ecc.) o una storia o anticipazione di chirurgia oculare maggiore (inclusa estrazione della cataratta, chirurgia intraoculare, ecc. .) durante lo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: SEQUENZIALE
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Dose 1: PU-H71 225 mg/m2 + ruxolitinib
Coorte 1
Droga: PU-H71
I trattamenti con PU-H71 verranno somministrati mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.
Droga: Ruxolitinib
Il dosaggio sarà conforme all'attuale foglietto illustrativo e alla dose che il soggetto assumeva durante l'ingresso nello studio.
Altri nomi:
  • Jakafi
SPERIMENTALE: Dose 2: PU-H71 300 mg/m2 + ruxolitinib
Coorte 2
Droga: PU-H71
I trattamenti con PU-H71 verranno somministrati mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.
Droga: Ruxolitinib
Il dosaggio sarà conforme all'attuale foglietto illustrativo e alla dose che il soggetto assumeva durante l'ingresso nello studio.
Altri nomi:
  • Jakafi
SPERIMENTALE: Dose 3: PU-H71 400 mg/m2 + ruxolitinib
Coorte 3
Droga: PU-H71
I trattamenti con PU-H71 verranno somministrati mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.
Droga: Ruxolitinib
Il dosaggio sarà conforme all'attuale foglietto illustrativo e alla dose che il soggetto assumeva durante l'ingresso nello studio.
Altri nomi:
  • Jakafi
SPERIMENTALE: Dose 4: PU-H71 600 mg/m2 + ruxolitinib
Coorte 4
Droga: PU-H71
I trattamenti con PU-H71 verranno somministrati mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.
Droga: Ruxolitinib
Il dosaggio sarà conforme all'attuale foglietto illustrativo e alla dose che il soggetto assumeva durante l'ingresso nello studio.
Altri nomi:
  • Jakafi

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: 12 mesi
Sicurezza di PU-H71 in combinazione con ruxolitinib valutata in base all'incidenza e alla gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi come determinato dall'NCI CTCAE v4.03.
12 mesi
Dose massima tollerata di PU-H71 (MTD)
Lasso di tempo: 7 mesi
MTD come valutato dalle occorrenze di tossicità dose-limitanti di PU-H71 in combinazione con ruxolitinib. La MTD sarà definita come la dose che non supera una soglia accettabile di tossicità.
7 mesi
Dose raccomandata di fase 2 di PU-H71 (RP2D)
Lasso di tempo: 12 mesi
L'RP2D è la dose con un rapporto rischio/beneficio accettabile che giustifica lo studio in studi futuri
12 mesi
Profilo farmacocinetico di PU-H71: area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC)
Lasso di tempo: 12 mesi
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC)
12 mesi
Profilo farmacocinetico di PU-H71: concentrazione plasmatica minima (Cmin)
Lasso di tempo: 12 mesi
Concentrazione plasmatica minima (Cmin)
12 mesi
Profilo farmacocinetico di PU-H71: concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
Lasso di tempo: 12 mesi
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
12 mesi
Profilo farmacocinetico di PU-H71: tempo alla massima concentrazione plasmatica (Tmax)
Lasso di tempo: 12 mesi
Tempo alla massima concentrazione plasmatica (Tmax)
12 mesi
Profilo farmacocinetico di PU-H71: emivita plasmatica (T1/2)
Lasso di tempo: 12 mesi
Emivita plasmatica (T1/2)
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta al trattamento
Lasso di tempo: 12 mesi
La risposta al trattamento deve essere valutata utilizzando i criteri di risposta IWG-MRT rivisti.
12 mesi
Valutazione del carico dei sintomi
Lasso di tempo: 12 mesi
Il carico sintomatico sarà valutato in serie utilizzando il TSS MPN-SAF.
12 mesi
Marcatori biologici
Lasso di tempo: 12 mesi
Valutare gli effetti del trattamento sui marcatori biologici della malattia (ad es., istologia del midollo osseo; carico allelico JAK2V617F, CALR o MPLW515L/K; risposta citogenetica; profili sierici delle citochine e altri biomarcatori dell'attività della malattia).
12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Samus Therapeutics, Inc.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

24 maggio 2018

Completamento primario (EFFETTIVO)

17 ottobre 2019

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

10 marzo 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

29 novembre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 dicembre 2017

Primo Inserito (EFFETTIVO)

14 dicembre 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

15 novembre 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 novembre 2022

Ultimo verificato

1 novembre 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PU-H71-01-002

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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