Evaluación de ruxolitinib en combinación con PU-H71 para el tratamiento de la mielofibrosis
Un estudio de fase Ib de ruxolitinib en combinación con PU-H71 para el tratamiento de sujetos con mielofibrosis primaria (PMF), MF posterior a la policitemia vera (MF posterior a la PV) y MF posterior a la trombocitemia esencial (MF posterior a la ET)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio multicéntrico de fase 1b de 2 partes diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia preliminar de PU-H71 (sal de diclorhidrato) en sujetos que toman ruxolitinib de manera concomitante. La primera parte (Escalamiento de dosis) empleará un diseño de escalamiento de dosis estándar de 3+3 para determinar la MTD. La segunda parte del estudio (Confirmación de dosis) confirmará la RP2D en una población ampliada.
Hasta 30 sujetos que tengan la enfermedad activa a pesar de haber recibido un mínimo de 6 meses de tratamiento con ruxolitinib (incluidos los últimos 2 meses con una dosis diaria de ≥5 mg dos veces al día y no más de una reducción de la dosis 2-8 semanas antes de la visita inicial Se inscribirá una dosis estable para evaluar la seguridad, PK y MTD de IV PU-H71 administrado en combinación con ruxolitinib. Se planean cuatro niveles de dosis ascendentes. Los niveles de dosis previstos de PU-H71 son 225 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2 y 600 mg/m2. Se pueden agregar cohortes de dosificación adicionales a discreción del Comité de revisión de seguridad (SRC).
Después de un período de selección de 28 días, los sujetos elegibles recibirán PU-H71 una vez por semana por vía intravenosa durante tres semanas consecutivas, seguido de una semana de descanso en un ciclo de 28 días (D1, D8, D15, cada 28 días). Ruxolitinib se administrará dos veces al día según el prospecto en la dosis estable que el sujeto había estado recibiendo antes de inscribirse en el estudio.
A los sujetos se les tomarán muestras pk y se realizarán ECG en varios momentos a lo largo del estudio. Los sujetos tendrán evaluaciones de seguridad que incluyen exámenes físicos, signos vitales, evaluaciones de laboratorio e informes de AE. Si se considera necesario, se realizarán medidas de seguridad adicionales a discreción del Investigador o del SRC.
Los sujetos serán tratados hasta la progresión de la enfermedad, DLT, muerte o terminación del estudio.
En cada nivel de dosis, se empleará un diseño de escalada de dosis de 3+3. Si ninguno de los 3 sujetos iniciales de la cohorte experimenta una DLT dentro del primer ciclo, se tratará una nueva cohorte de 3 sujetos con el siguiente nivel de dosis más alto. Si 1 de los 3 sujetos en una cohorte experimenta una DLT, entonces 3 sujetos adicionales serán tratados con el mismo nivel de dosis como se describe en Toxicidades limitantes de la dosis.
Una vez que se ha determinado la MTD en la parte de aumento de la dosis del estudio, se pueden inscribir hasta 15 pacientes para una evaluación adicional de la seguridad, farmacocinética y actividad clínica preliminar en una fase de confirmación de la dosis.
Un comité de revisión de seguridad (SRC) evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la información farmacocinética disponible recopilada para cada nivel de dosis, decidirá si se procede con la siguiente cohorte y determinará la dosis para la cohorte.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06511
- Yale Cancer Center
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70121
- Ochsner Clinic Foundation
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University Of Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
- University of Nebraska Medical Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Abramson Cancer Center - University of Pennsylvania
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- MD Anderson Cancer Center
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229-3900
- Mays Cancer Center UT Health San Antonio
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El sujeto tiene un diagnóstico confirmado de mielofibrosis, que incluye PMF, MF posterior a PV y MF posterior a ET.
- El sujeto ha estado recibiendo tratamiento con ruxolitinib para mielofibrosis de riesgo intermedio o alto durante >6 meses antes de la inscripción con no más de 1 reducción de la dosis de ruxolitinib en las 2-8 semanas previas a la inscripción y una dosis diaria estable ≥5 mg dos veces al día (BID ) >2 meses antes de la inscripción.
El sujeto tiene MF con evidencia de enfermedad persistente a pesar del tratamiento con monoterapia con ruxolitinib, que consiste en:
- Síntomas persistentes o que empeoran relacionados con la enfermedad, incluidos, entre otros, fatiga, prurito, sudores nocturnos, saciedad temprana y otros síntomas determinados por una puntuación MPN-SAF TSS de >20 puntos; Y
- Esplenomegalia documentada de al menos 5 cm por debajo del margen costal medida en inspiración por examen físico.
- El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0-2.
Función aceptable de órganos previa al estudio durante la selección definida como:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/uL
- Hemoglobina (hgb) ≥ 8,0 g/dl (puede apoyarse con transfusión)
- Plaquetas (plt) ≥ 75.000/ul
- AST/SGOT y ALT/SGPT ≤2 x Límite superior de lo normal (ULN)
- Bilirrubina sérica directa ≤ 1,5 x LSN
- Depuración de creatinina > 50 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación de Cockcroft Gault.
Criterio de exclusión:
- El sujeto tiene una enfermedad hepática activa conocida, que incluye hepatitis viral o cirrosis.
- El sujeto tiene VIH conocido o sospechado u otras infecciones activas que requieren tratamiento agudo o crónico con antibióticos sistémicos. Las condiciones que requieren antibióticos tópicos son aceptables.
- El sujeto tiene un QTcF > 480 ms (corregido) en el ECG inicial o de detección.
- El sujeto tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50%, o por debajo del límite inferior normal de la institución (el que sea más bajo) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
- El sujeto tiene antecedentes (o antecedentes familiares) de síndrome de QT prolongado.
- El sujeto tiene enfermedad arterial coronaria con un evento isquémico dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
- El sujeto tiene un marcapasos cardíaco permanente.
- El sujeto tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria en los últimos 2 años, excepto por lo siguiente (si se trata adecuadamente y se considera curado): endometrio en estadio I, carcinoma de próstata o de cuello uterino tratado quirúrgicamente y cáncer de piel no melanoma.
- El sujeto tiene una afección médica significativa no controlada dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, según lo determine el investigador.
- El sujeto tiene participación simultánea en cualquier estudio de intervención dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- El sujeto tiene diabetes mellitus no controlada, a juicio del Investigador Principal.
- El sujeto tiene una afección ocular activa que, en opinión del investigador, puede alterar la agudeza visual durante el curso del estudio (es decir, enfermedad inflamatoria ocular, etc.) o antecedentes o anticipación de cirugía ocular mayor (incluida la extracción de cataratas, cirugía intraocular, etc. .) durante el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SECUENCIAL
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Dosis 1: PU-H71 225 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 1
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Los tratamientos con PU-H71 se administrarán mediante infusión IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
La dosificación estará de acuerdo con el prospecto actual y la dosis que estaba recibiendo el sujeto durante el ingreso al estudio.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Dosis 2: PU-H71 300 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 2
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Los tratamientos con PU-H71 se administrarán mediante infusión IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
La dosificación estará de acuerdo con el prospecto actual y la dosis que estaba recibiendo el sujeto durante el ingreso al estudio.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Dosis 3: PU-H71 400 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 3
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Los tratamientos con PU-H71 se administrarán mediante infusión IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
La dosificación estará de acuerdo con el prospecto actual y la dosis que estaba recibiendo el sujeto durante el ingreso al estudio.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Dosis 4: PU-H71 600 mg/m2 + ruxolitinib
Cohorte 4
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Los tratamientos con PU-H71 se administrarán mediante infusión IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
La dosificación estará de acuerdo con el prospecto actual y la dosis que estaba recibiendo el sujeto durante el ingreso al estudio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: 12 meses
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Seguridad de PU-H71 en combinación con ruxolitinib según la evaluación de la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (EA) y los EA graves según lo determinado por el NCI CTCAE v4.03.
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12 meses
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Dosis máxima tolerada de PU-H71 (MTD)
Periodo de tiempo: 7 meses
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MTD evaluada por la ocurrencia de toxicidades limitantes de la dosis de PU-H71 en combinación con ruxolitinib.
La MTD se definirá como la dosis que no supera un umbral aceptable de toxicidad.
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7 meses
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Dosis recomendada de fase 2 de PU-H71 (RP2D)
Periodo de tiempo: 12 meses
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El RP2D es la dosis con una relación riesgo/beneficio aceptable que amerita estudio en futuros ensayos
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12 meses
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Perfil farmacocinético de PU-H71: área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC)
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12 meses
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Perfil farmacocinético de PU-H71: Concentración plasmática valle (Cmin)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Concentración plasmática valle (Cmin)
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12 meses
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Perfil farmacocinético de PU-H71: Concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Concentración plasmática máxima (Cmax)
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12 meses
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Perfil farmacocinético de PU-H71: tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax)
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12 meses
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Perfil farmacocinético de PU-H71: vida media plasmática (T1/2)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Vida media plasmática (T1/2)
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta al tratamiento
Periodo de tiempo: 12 meses
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La respuesta al tratamiento debe evaluarse utilizando los criterios de respuesta IWG-MRT revisados.
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12 meses
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Evaluación de la carga de síntomas
Periodo de tiempo: 12 meses
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La carga sintomática se evaluará en serie utilizando el MPN-SAF TSS.
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12 meses
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Marcadores biológicos
Periodo de tiempo: 12 meses
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Evaluar los efectos del tratamiento sobre los marcadores biológicos de la enfermedad (es decir, histología de la médula ósea; carga de alelos JAK2V617F, CALR o MPLW515L/K; respuesta citogenética; perfiles de citocinas séricas y otros biomarcadores de actividad de la enfermedad).
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos mieloproliferativos
- Trastornos de la coagulación de la sangre
- Trastornos de las plaquetas sanguíneas
- Neoplasias de la Médula Ósea
- Neoplasias Hematológicas
- Mielofibrosis primaria
- Trombocitosis
- Trombocitemia Esencial
- Policitemia vera
- Policitemia
- Agentes antineoplásicos
- 9H-purina-9-propanamina, 6-amino-8-((6-yodo-1,3-benzodioxol-5-il)tio)-N-(1-metiletilo)-
Otros números de identificación del estudio
- PU-H71-01-002
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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