探索 GABAergic 调制在人类疼痛传递中的作用 (NDMC-101)
2019年4月18日 更新者：Jules Desmeules
探索 GABA 能调节在人类疼痛传递中的作用。 GABAA 激动剂 N-desmethylclobazam 对中枢敏化的影响：健康志愿者的药效学和药代动力学研究
在欧洲国家，神经性疼痛影响了大约 7% 的总人口。
荟萃分析表明，只有少数神经性疼痛患者对药物治疗有足够的反应，神经性疼痛的管理仍然是一个未满足的医疗需求。
对确定的 GABAA 受体亚型 (GABAARs) 对苯二氮卓类药物不同临床效果（包括镇痛）的贡献的新见解表明，保留 α1 的选择性苯二氮卓类药物，例如 N-去甲基氯巴占 (NDMC)，可能是一种新的现实替代品神经性疼痛的治疗。
我们之前在健康志愿者中评估苯二氮卓类药物对 UVB 引起的中枢敏化疼痛模型的抗痛觉过敏和镇静作用的研究结果表明，在最大作用时，氯巴占和氯硝西泮的抗痛觉过敏作用分别比安慰剂高 15.7%（ 95% CI 0.8 - 30.5) 和 28.6% (95% CI 4.5 - 52.6)，p<0.05。
此外，与安慰剂相比，镇静作用 (VAS) 的差异仅对氯硝西泮 26.3mm (95%CI 15.0-37.7) 有显着影响，
p<0.001。
我们的临床前数据还表明，在重组受体中，NDMC 的 α2- 与 α1GABAARs 活性比优于氯巴占和地西泮。
而且，与地西泮不同，NDMC 在两种野生型小鼠品系的抗痛觉过敏剂量下不引起镇静或适度镇静。
此外，NDMC α2/α1 的体外活性特征及其上市母体化合物 (clobazam) 的长期临床经验使其成为进一步进行人体概念验证评估的可取临床候选药物。
因此，日内瓦大学医院制造了一种新的化学实体，并启动了 NDMC 的药物开发计划，从这项概念验证阶段 1b 随机双盲交叉（4 臂）研究开始，该研究将评估 NDMC 20mg 的镇痛和镇静作用和 60 毫克与氯硝西泮 1.5 毫克或安慰剂相比，在健康志愿者的 UVB 诱导的红斑疼痛模型中。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
56
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Geneva、瑞士、1211
- UGeneva
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 50年 (成人)
接受健康志愿者
是的
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 男性受试者，年龄在18-50岁之间
- 白种人
- 类型 3 皮肤照片类型（可以逐渐晒黑并适度灼伤的白皮肤）
- 非吸烟者或中度吸烟者（< 10 支香烟/天）
- 病史和/或体格检查无临床异常发现
- 阳性最小红斑剂量 (MED) 测定
排除标准：
- 任何活跃的重大疾病
- 目前或过去有吸毒和酗酒史，或目前每天饮酒超过 3 杯或每周饮酒超过 21 杯
- 最近一个月服用精神药物的情况
- 阳光过敏或任何皮肤病
- 任何规律的药物摄入
- CYP2C19 弱代谢者（表型）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：跨界
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：二甲基二甲基纤维素 20毫克
口服单剂量
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口服一粒 NDMC 20 毫克胶囊和两粒安慰剂胶囊
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实验性的：NDMC 60毫克
口服单剂量
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三个NDMC 20mg胶囊的口服给药
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ACTIVE_COMPARATOR：氯硝西泮 1.5mg
口服单剂量
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口服三粒氯硝西泮0.5mg胶囊
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PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂
口服单剂量
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口服三个安慰剂胶囊
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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继发性痛觉过敏区域相对于基线的变化
大体时间：给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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通过用手持 von Frey 细丝 (235 mN) 刺穿红斑周围的皮肤来确定继发性痛觉过敏区域的映射，通常感觉不痛。 带间断的探针沿着由中心（红斑）和规则八边形的角定义的 8 条径向线移动。 测试从痛觉过敏区域外开始，探头以 5 毫米的步长向中心移动。 该位置被标记为针刺感变为疼痛的位置。 一旦确定了完整的边界，这些区域就会被转录到透明胶片上并称重。 然后将根据 100 平方厘米面积的标准重量计算表面积。 |
给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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静态机械痛阈 (SMPT) 相对于基线的变化
大体时间：给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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使用 von Frey 电子设备（Bioseb, Id-Tech Bioseb, Chaville, France）以 10 g/sec 的恒定速率手动传递增加的压力。
SMPT 被定义为产生疼痛感的最低压力。
该阈值将在 UVB 暴露前的第 1 天和第 2 天在施用研究药物以记录痛觉过敏/异常性疼痛之前的主要痛觉过敏区域确定。
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给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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动态机械感觉 VAS (DMSV) 相对于基线的变化
大体时间：给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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动态机械感觉与中枢敏化有很好的相关性，并且将通过以大约 1 厘米/秒的速度在皮肤上轻轻抚摸手持棉绒尖端来确定。
在一系列 10 次击打之后，受试者将被要求在视觉模拟量表（VAS；0-100 毫米）上对他所经历的触觉强度进行评分。
该参数将在 UVB 暴露前的第 1 天确定，以记录伤害感受纤维的完整性，并在第 2 天在施用研究药物之前在痛觉过敏的主要区域确定，以记录痛觉过敏/异常性疼痛。
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给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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镇静主观感觉相对于基线的变化
大体时间：给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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镇静的主观程度将在视觉模拟量表 (VAS) 上进行评估。
受试者被要求以 100 毫米的尺度（0 = 一点也不和 100 极度）来评价他的困倦程度：“你现在感觉有多困？”
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给药后第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 小时
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记忆测试分数相对于基线的变化
大体时间：给药后第 4 小时和第 10 小时
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短期顺行记忆将通过记住 20 个单词的列表并在 30 分钟后检索尽可能多的单词来测试。
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给药后第 4 小时和第 10 小时
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单次给药（20mg、40mg 和 60mg）N-去甲基氯巴占后，N-去甲基氯巴占的 AUC 相对于基线的变化
大体时间：0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、12 小时、24 小时、32 小时、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天, DAY 10, DAY 14 给药后
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将收集静脉血样以评估单次给药后 N-去甲基氯巴占的基本药代动力学参数
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0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、12 小时、24 小时、32 小时、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天, DAY 10, DAY 14 给药后
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重复给予 N-去甲基氯巴占 (20mg) 后，N-去甲基氯巴占的 AUC 相对于基线的变化
大体时间：给药后第 0.5 小时、第 1 小时、第 2 小时、第 4 小时、第 6 小时、第 8 小时、第 10 小时、第 12 小时、第 24 小时
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将收集静脉血样以评估 N-desmethylclobazam 在 14 天内重复给药 20mg 的 N-desmethylclobazam 基本药代动力学参数
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给药后第 0.5 小时、第 1 小时、第 2 小时、第 4 小时、第 6 小时、第 8 小时、第 10 小时、第 12 小时、第 24 小时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年3月30日
初级完成 (实际的)
2017年12月28日
研究完成 (实际的)
2018年1月31日
研究注册日期
首次提交
2017年9月8日
首先提交符合 QC 标准的
2017年12月14日
首次发布 (实际的)
2017年12月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年4月19日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年4月18日
最后验证
2019年4月1日
更多信息
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