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Esplorare il ruolo della modulazione GABAergica nella trasmissione del dolore nell'uomo (NDMC-101)

18 aprile 2019 aggiornato da: Jules Desmeules

Esplorare il ruolo della modulazione GABAergica nella trasmissione del dolore nell'uomo. Effetti dell'agonista GABAA N-desmetilclobazam sulla sensibilizzazione centrale: uno studio farmacodinamico e farmacocinetico su volontari sani

Il dolore neuropatico colpisce circa il 7% della popolazione generale nei paesi europei. Le meta-analisi indicano che solo una minoranza di pazienti con dolore neuropatico ha una risposta adeguata alla terapia farmacologica e la gestione del dolore neuropatico è ancora un'esigenza medica insoddisfatta. Nuove conoscenze sul contributo di sottotipi definiti di recettori GABAA (GABAAR) ai diversi effetti clinici delle benzodiazepine, inclusa l'analgesia, hanno suggerito che le benzodiazepine selettive risparmiatrici di α1, come l'N-desmetilclobazam (NDMC), potrebbero essere una nuova alternativa realistica per il trattamento del dolore neuropatico. I risultati del nostro precedente studio su volontari sani che hanno valutato gli effetti anti-iperalgesici e sedativi delle benzodiazepine su un modello di sensibilizzazione centrale del dolore indotto da UVB hanno mostrato che, al momento del massimo effetto, l'effetto anti-iperalgesico di clobazam e clonazepam era maggiore del placebo rispettivamente del 15,7% ( 95% CI 0,8 - 30,5) e 28,6% (95% CI 4,5 - 52,6), p<0,05. Inoltre, la differenza nella sedazione (VAS), rispetto al placebo, era significativa solo per clonazepam 26,3 mm (IC 95% 15,0-37,7), p<0,001. I nostri dati preclinici dimostrano anche che, nei recettori ricombinanti, NDMC ha un rapporto di attività α2- su α1GABAAR migliore rispetto a clobazam e diazepam. E, a differenza del diazepam, NDMC ha causato nessuna o modesta sedazione a dosi antiperalgesiche in due ceppi di topi wild-type. Inoltre, il profilo di attività in vitro di NDMC α2/α1 e l'esperienza clinica a lungo termine del suo composto progenitore commercializzato (clobazam) ne fanno un candidato clinico consigliabile per ulteriori valutazioni proof of concept nell'uomo. Pertanto, gli ospedali universitari di Ginevra hanno prodotto una nuova entità chimica e avviato un programma di sviluppo di farmaci per NDMC a partire da questo studio di fase 1b randomizzato in doppio cieco crossover (4 bracci) che valuterà gli effetti analgesici e sedativi di NDMC 20 mg e 60 mg rispetto a clonazepam 1,5 mg o placebo su un modello di dolore eritematoso indotto da UVB in volontari sani.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

56

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Svizzera
      • Geneva, Svizzera, 1211
        • UGeneva

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 50 anni (ADULTO)

Accetta volontari sani

Sì

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Soggetto di sesso maschile, di età compresa tra i 18 ei 50 anni
  • caucasico
  • Fototipo di pelle di tipo 3 (pelle bianca che può abbronzarsi gradualmente e scottarsi moderatamente)
  • Non fumatore o fumatore moderato (< 10 sigarette/giorno)
  • Nessun risultato clinicamente anormale all'anamnesi e/o all'esame obiettivo
  • Determinazione positiva della dose minima di eritema (MED).

Criteri di esclusione:

  • Qualsiasi malattia significativa attiva
  • Storia attuale o passata di abuso di droghe e alcol o assunzione attuale di più di 3 bicchieri di alcol al giorno o più di 21 bicchieri di alcol a settimana
  • Assunzione di psicofarmaci nell'ultimo mese
  • Allergia al sole o qualsiasi malattia della pelle
  • Qualsiasi assunzione regolare di droghe
  • Metabolizzatore lento del CYP2C19 (fenotipo)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: INCROCIO
  • Mascheramento: TRIPLICARE

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: NDMC 20 mg
singola dose orale
Droga: NDMC 20 mg
Somministrazione orale di una capsula di NDMC da 20 mg e due capsule di Placebo
SPERIMENTALE: NDMC 60 mg
singola dose orale
Droga: NDMC60mg
Somministrazione orale di tre capsule di NDMC da 20 mg
ACTIVE_COMPARATORE: Clonazepam 1,5 mg
singola dose orale
Droga: Clonazepam 1,5 mg
Somministrazione orale di tre capsule di clonazepam da 0,5 mg
PLACEBO_COMPARATORE: Placebo
singola dose orale
Droga: Placebo
Somministrazione orale di tre capsule di Placebo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamento nell'area dell'iperalgesia secondaria rispetto al basale
Lasso di tempo: Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco

La mappatura dell'area di iperalgesia secondaria è determinata pungendo la pelle che circonda l'eritema con un filamento di von Frey tenuto in mano (235 mN), normalmente percepito come non doloroso.

La sonda punteggiata viene spostata lungo le 8 linee radiali definite dal centro (eritema) e dagli angoli di un ottagono regolare. Il test inizia al di fuori dell'area iperalgesica e la sonda viene spostata verso il centro a passi di 5 mm. Viene contrassegnata la posizione in cui la sensazione di puntura di spillo cambia per diventare dolorosa. Una volta definiti i confini completi, le aree vengono trascritte su pellicola trasparente e pesate. La superficie sarà quindi calcolata sulla base di una misura standard del peso di un'area di 100 cm2.
Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione della soglia del dolore meccanico statico (SMPT) rispetto al basale
Lasso di tempo: Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
L'aumento della pressione verrà erogato manualmente a una velocità costante di 10 g / sec con un dispositivo elettronico von Frey (Bioseb, Id-Tech Bioseb, Chaville, Francia). SMPT è definita come la pressione più bassa che produce una sensazione di dolore. Questa soglia sarà determinata al GIORNO 1 prima dell'esposizione ai raggi UVB e al GIORNO 2 sull'area primaria dell'iperalgesia prima della somministrazione del farmaco in studio per documentare l'iperalgesia/allodinia.
Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
Variazione della VAS sensoriale meccanica dinamica (DMSV) rispetto al basale
Lasso di tempo: Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
La sensibilità meccanica dinamica è un buon correlato della sensibilizzazione centrale e sarà determinata strofinando delicatamente sulla pelle un batuffolo di cotone a una velocità di circa 1 cm/sec. Dopo una serie di 10 colpi, al soggetto verrà chiesto di segnare l'intensità della sensazione tattile che ha provato su una scala analogica visiva (VAS; 0-100 mm). Questo parametro sarà determinato al GIORNO 1 prima dell'esposizione agli UVB per documentare l'integrità delle fibre nocicettive e al GIORNO 2 nell'area primaria dell'iperalgesia prima della somministrazione del farmaco in studio per documentare l'iperalgesia/allodinia.
Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
Variazione della sensazione soggettiva di sedazione rispetto al basale
Lasso di tempo: Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
Il grado soggettivo di sedazione sarà valutato su una scala analogica visiva (VAS). Al soggetto viene chiesto di valutare su una scala di 100 mm (0=per niente e 100 estremamente) il suo livello di sonnolenza: "Quanto ti senti assonnato adesso?"
Ora 1, Ora 2, Ora 3, Ora 4, Ora 5, Ora 6, Ora 7, Ora 8, Ora 9, Ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
Modifica del punteggio del test di memoria rispetto al basale
Lasso di tempo: Ora 4 e ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
La memoria anterograda a breve termine sarà testata memorizzando un elenco di 20 parole e 30 minuti dopo recuperandone il maggior numero possibile.
Ora 4 e ora 10 dopo la somministrazione del farmaco
Variazione dell'AUC di N-desmetilclobazam rispetto al basale in seguito alla somministrazione di una singola dose (20 mg, 40 mg e 60 mg) di N-desmetilclobazam
Lasso di tempo: Ora 0.5, Ora 1, Ora 2, Ora 4, Ora 6, Ora 8, Ora 10, Ora 12, Ora 24, Ora 32, GIORNO 3, GIORNO 4, GIORNO 5, GIORNO 6, GIORNO 7, GIORNO 8, GIORNO 9 , GIORNO 10, GIORNO 14 successivi alla somministrazione del farmaco
Verrà raccolto un campione di sangue venoso per valutare i parametri farmacocinetici di base dell'N-desmetilclobazam dopo la somministrazione di una singola dose
Ora 0.5, Ora 1, Ora 2, Ora 4, Ora 6, Ora 8, Ora 10, Ora 12, Ora 24, Ora 32, GIORNO 3, GIORNO 4, GIORNO 5, GIORNO 6, GIORNO 7, GIORNO 8, GIORNO 9 , GIORNO 10, GIORNO 14 successivi alla somministrazione del farmaco
Variazione dell'AUC di N-desmetilclobazam rispetto al basale in seguito alla somministrazione di dosi ripetute (20 mg) di N-desmetilclobazam
Lasso di tempo: Ora 0.5, Ora 1, Ora 2, Ora 4, Ora 6, Ora 8, Ora 10, Ora 12, Ora 24 dopo la somministrazione del farmaco
Verrà prelevato un campione di sangue venoso per valutare i parametri farmacocinetici di base di N-desmetilclobazam dopo la somministrazione di dosi ripetute di N-desmetilclobazam 20 mg per 14 giorni
Ora 0.5, Ora 1, Ora 2, Ora 4, Ora 6, Ora 8, Ora 10, Ora 12, Ora 24 dopo la somministrazione del farmaco

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Jules Desmeules

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

30 marzo 2017

Completamento primario (EFFETTIVO)

28 dicembre 2017

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

31 gennaio 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 settembre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 dicembre 2017

Primo Inserito (EFFETTIVO)

15 dicembre 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

19 aprile 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 aprile 2019

Ultimo verificato

1 aprile 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PB_2016-02140

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Dolore neuropatico

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