Explorando o Papel da Modulação GABAérgica na Transmissão da Dor em Humanos (NDMC-101)

A dor neuropática afeta cerca de 7% da população geral nos países europeus. Meta-análises indicam que apenas uma minoria de pacientes com dor neuropática tem resposta adequada à terapia medicamentosa e o manejo da dor neuropática ainda é uma necessidade médica não atendida. Novos insights sobre a contribuição de subtipos definidos de receptores GABAA (GABAARs) para os diferentes efeitos clínicos dos benzodiazepínicos, incluindo analgesia, sugeriram que os benzodiazepínicos seletivos poupadores de α1, como o N-desmetilclobazam (NDMC), podem ser uma nova alternativa realista para o tratamento da dor neuropática. Os resultados de nosso estudo anterior em voluntários saudáveis ​​avaliando os efeitos anti-hiperalgésicos e sedativos dos benzodiazepínicos em um modelo de sensibilização central da dor induzida por UVB mostraram que, no momento do efeito máximo, o efeito anti-hiperalgésico do clobazam e do clonazepam foi maior do que o placebo em 15,7%, respectivamente ( 95% CI 0,8 - 30,5) e 28,6% (95% CI 4,5 - 52,6), p<0,05. Além disso, a diferença na sedação (VAS), em comparação com o placebo, foi significativa apenas para clonazepam 26,3 mm (IC 95% 15,0-37,7), p<0,001. Nossos dados pré-clínicos também demonstram que, em receptores recombinantes, NDMC tem uma relação de atividade de α2- sobre α1GABAARs melhor do que clobazam e diazepam. E, ao contrário do diazepam, o NDMC não causou sedação ou causou sedação modesta em doses anti-hiperalgésicas em duas linhagens de camundongos selvagens. Além disso, o perfil de atividade in vitro do NDMC α2/α1 e a experiência clínica de longo prazo de seu composto parental comercializado (clobazam) o tornam um candidato clínico aconselhável para avaliações adicionais de prova de conceito em humanos. Portanto, os Hospitais da Universidade de Genebra fabricaram uma nova entidade química e iniciaram um programa de desenvolvimento de medicamentos para NDMC começando com este estudo de prova de conceito randomizado duplo-cego cruzado (4 braços) de fase 1b que avaliará os efeitos analgésicos e sedativos de NDMC 20 mg e 60 mg em comparação com clonazepam 1,5 mg ou placebo em um modelo de dor eritema induzida por UVB em voluntários saudáveis.