Explorando el papel de la modulación GABAérgica en la transmisión del dolor en humanos (NDMC-101)

El dolor neuropático afecta aproximadamente al 7% de la población general en los países europeos. Los metanálisis indican que solo una minoría de los pacientes con dolor neuropático tiene una respuesta adecuada a la terapia con medicamentos y el manejo del dolor neuropático sigue siendo una necesidad médica no cubierta. Los nuevos conocimientos sobre la contribución de los subtipos definidos de receptores GABAA (GABAAR) a los diferentes efectos clínicos de las benzodiazepinas, incluida la analgesia, han sugerido que las benzodiazepinas selectivas ahorradoras de α1, como N-desmetilclobazam (NDMC), pueden ser una nueva alternativa realista para el tratamiento del dolor neuropático. Los resultados de nuestro estudio anterior en voluntarios sanos que evaluaron los efectos antihiperalgésico y sedante de las benzodiazepinas en un modelo de dolor inducido por UVB de sensibilización central mostraron que, en el momento del efecto máximo, el efecto antihiperalgésico de clobazam y clonazepam fue mayor que el del placebo en un 15,7% respectivamente ( IC 95% 0,8 - 30,5) y 28,6% (IC 95% 4,5 - 52,6), p<0,05. Además, la diferencia en la sedación (VAS), en comparación con el placebo, solo fue significativa para clonazepam 26,3 mm (95% IC 15,0-37,7), p<0,001. Nuestros datos preclínicos también demuestran que, en los receptores recombinantes, NDMC tiene una mejor relación de actividad de α2- sobre α1GABAAR que clobazam y diazepam. Y, a diferencia del diazepam, el NDMC provocó una sedación moderada o nula a dosis antihiperalgésicas en dos cepas de ratones de tipo salvaje. Además, el perfil de actividad in vitro de NDMC α2/α1 y la experiencia clínica a largo plazo de su compuesto original comercializado (clobazam) lo convierten en un candidato clínico recomendable para futuras evaluaciones de prueba de concepto en humanos. Por lo tanto, los Hospitales Universitarios de Ginebra han fabricado una nueva entidad química e iniciado un programa de desarrollo de fármacos para NDMC que comienza con este estudio de prueba de concepto de fase 1b, aleatorizado, cruzado, doble ciego (4 brazos) que evaluará los efectos analgésicos y sedantes de NDMC 20 mg. y 60 mg en comparación con clonazepam 1,5 mg o placebo en un modelo de dolor por eritema inducido por UVB en voluntarios sanos.