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Explorer le rôle de la modulation GABAergique dans la transmission de la douleur chez l'homme (NDMC-101)

18 avril 2019 mis à jour par: Jules Desmeules

Explorer le rôle de la modulation GABAergique dans la transmission de la douleur chez l'homme. Effets de l'agoniste GABAA N-desméthylclobazam sur la sensibilisation centrale : une étude pharmacodynamique et pharmacocinétique chez des volontaires sains

La douleur neuropathique touche environ 7 % de la population générale dans les pays européens. Les méta-analyses indiquent que seule une minorité de patients souffrant de douleur neuropathique a une réponse adéquate au traitement médicamenteux et la prise en charge de la douleur neuropathique reste un besoin médical non satisfait. De nouvelles connaissances sur la contribution de sous-types définis de récepteurs GABAA (GABAAR) aux différents effets cliniques des benzodiazépines, y compris l'analgésie, ont suggéré que les benzodiazépines sélectives épargnant α1, telles que le N-desméthylclobazam (NDMC), pourraient être une nouvelle alternative réaliste pour le traitement des douleurs neuropathiques. Les résultats de notre précédente étude chez des volontaires sains évaluant les effets antihyperalgésiques et sédatifs des benzodiazépines sur un modèle de douleur induite par les UVB de sensibilisation centrale ont montré qu'au moment de l'effet maximal, l'effet antihyperalgique du clobazam et du clonazépam était supérieur à celui du placebo de respectivement 15,7 % ( 95 % IC 0,8 - 30,5) et 28,6 % (95 % IC 4,5 - 52,6), p<0,05. De plus, la différence de sédation (EVA), par rapport au placebo, n'était significative que pour le clonazépam 26,3 mm (IC à 95 % 15,0-37,7), p<0,001. Nos données précliniques démontrent également que, dans les récepteurs recombinants, la NDMC a un meilleur rapport d'activité α2- sur α1GABAARs que le clobazam et le diazépam. Et, contrairement au diazépam, la NDMC n'a provoqué aucune sédation ou une sédation modeste à des doses antihyperalgésiques chez deux souches de souris de type sauvage. De plus, le profil d'activité in vitro de la NDMC α2/α1 et l'expérience clinique à long terme de son composé parent commercialisé (clobazam) en font un candidat clinique recommandé pour d'autres évaluations de preuve de concept chez l'homme. Par conséquent, les Hôpitaux universitaires de Genève ont fabriqué une nouvelle entité chimique et lancé un programme de développement de médicaments pour le NDMC en commençant par cette étude de phase 1b de preuve de concept randomisée en double aveugle croisé (4 bras) qui évaluera les effets analgésiques et sédatifs du NDMC 20 mg. et 60 mg par rapport au clonazépam 1,5 mg ou au placebo sur un modèle de douleur érythémateuse induite par les UVB chez des volontaires sains.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

56

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Suisse
      • Geneva, Suisse, 1211
        • UGeneva

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 50 ans (ADULTE)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  • Sujet masculin, âgé entre 18 et 50 ans
  • caucasien
  • Phototype de peau de type 3 (peau blanche qui peut bronzer progressivement et brûle modérément)
  • Non fumeur ou fumeur modéré (< 10 cigarettes/jour)
  • Aucun résultat cliniquement anormal à l'anamnèse et/ou à l'examen physique
  • Détermination positive de la dose minimale d'érythème (DME)

Critère d'exclusion:

  • Toute maladie significative active
  • Antécédents actuels ou passés d'abus de drogues et d'alcool ou consommation actuelle de plus de 3 verres d'alcool par jour ou de plus de 21 verres d'alcool par semaine
  • Prise de psychotropes au cours du dernier mois
  • Allergie au soleil ou toute maladie de la peau
  • Toute prise régulière de médicaments
  • Métaboliseur lent du CYP2C19 (phénotype)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: CROSSOVER
  • Masquage: TRIPLER

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: NDMC 20mg
dose unique orale
Médicament: NDMC 20mg
Administration orale d'une gélule de NDMC à 20 mg et de deux gélules de placebo
EXPÉRIMENTAL: NDMC 60mg
dose unique orale
Médicament: NDMC60mg
Administration orale de trois gélules de NDMC de 20 mg
ACTIVE_COMPARATOR: Clonazépam 1,5 mg
dose unique orale
Médicament: Clonazépam 1,5 mg
Administration orale de trois gélules de clonazépam 0,5 mg
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
dose unique orale
Médicament: Placebo
Administration orale de trois capsules de placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la zone d'hyperalgésie secondaire par rapport au départ
Délai: Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament

La cartographie de la zone d'hyperalgésie secondaire est déterminée en piquant la peau entourant l'érythème avec un filament de von Frey tenu à la main (235 mN), normalement ressenti comme non douloureux.

La sonde ponctuée est déplacée le long des 8 lignes radiales définies par le centre (érythème) et les coins d'un octogone régulier. Le test commence en dehors de la zone hyperalgésique et la sonde est déplacée vers le centre par pas de 5 mm. La position est marquée là où la sensation de piqûre d'épingle change pour devenir douloureuse. Une fois les limites complètes définies, les zones sont transcrites sur film clair et pesées. La surface sera alors calculée sur la base d'une mesure standard du poids d'une surface de 100cm2.
Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du seuil de douleur mécanique statique (SMPT) par rapport au départ
Délai: Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament
L'augmentation de la pression sera délivrée manuellement à un débit constant de 10 g/sec avec un appareil électronique von Frey (Bioseb, Id-Tech Bioseb, Chaville, France). SMPT est défini comme la pression la plus basse qui produit une sensation de douleur. Ce seuil sera déterminé au JOUR 1 avant l'exposition aux UVB et au JOUR 2 sur la zone primaire d'hyperalgésie avant l'administration du médicament à l'étude pour documenter l'hyperalgésie/allodynie.
Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament
Modification de l'EVA sensorielle mécanique dynamique (DMSV) par rapport à la ligne de base
Délai: Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament
La sensibilité mécanique dynamique est un bon corrélat de la sensibilisation centrale et sera déterminée en caressant doucement une pointe de coton à main sur la peau à une vitesse d'environ 1 cm/sec. Après une série de 10 coups, le sujet sera invité à noter l'intensité de la sensation tactile qu'il a ressentie sur une échelle visuelle analogique (EVA ; 0-100 mm). Ce paramètre sera déterminé au JOUR 1 avant l'exposition aux UVB pour documenter l'intégrité des fibres nociceptives et au JOUR 2 sur la zone primaire d'hyperalgésie avant l'administration du médicament à l'étude pour documenter l'hyperalgésie/allodynie.
Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament
Modification de la sensation subjective de sédation par rapport au départ
Délai: Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament
Le degré subjectif de sédation sera évalué sur une échelle visuelle analogique (EVA). On demande au sujet d'évaluer sur une échelle de 100 mm (0=pas du tout et 100 extrêmement) son niveau de somnolence : "A quel point as-tu sommeil maintenant ?"
Heure 1, Heure 2, Heure 3, Heure 4, Heure 5, Heure 6, Heure 7, Heure 8, Heure 9, Heure 10 après l'administration du médicament
Changement du score du test de mémoire par rapport à la ligne de base
Délai: Heure 4 et heure 10 après l'administration du médicament
La mémoire antérograde à court terme sera testée en mémorisant une liste de 20 mots et 30 minutes plus tard, récupérez-en autant que possible.
Heure 4 et heure 10 après l'administration du médicament
Modification de l'ASC du N-desméthylclobazam par rapport au départ après administration d'une dose unique (20 mg, 40 mg et 60 mg) de N-desméthylclobazam
Délai: Heure 0.5, Heure 1, Heure 2, Heure 4, Heure 6, Heure 8, Heure 10, Heure 12, Heure 24, Heure 32, JOUR 3, JOUR 4, JOUR 5, JOUR 6, JOUR 7, JOUR 8, JOUR 9 , JOUR 10, JOUR 14 suivant l'administration du médicament
Un échantillon de sang veineux sera prélevé pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques de base du N-desméthylclobazam après l'administration d'une dose unique
Heure 0.5, Heure 1, Heure 2, Heure 4, Heure 6, Heure 8, Heure 10, Heure 12, Heure 24, Heure 32, JOUR 3, JOUR 4, JOUR 5, JOUR 6, JOUR 7, JOUR 8, JOUR 9 , JOUR 10, JOUR 14 suivant l'administration du médicament
Modification de l'ASC du N-desméthylclobazam par rapport à la ligne de base suite à l'administration de doses répétées (20 mg) de N-desméthylclobazam
Délai: Heure 0,5, Heure 1, Heure 2, Heure 4, Heure 6, Heure 8, Heure 10, Heure 12, Heure 24 après l'administration du médicament
Un échantillon de sang veineux sera prélevé pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques de base du N-desméthylclobazam après l'administration de doses répétées de 20 mg de N-desméthylclobazam pendant 14 jours
Heure 0,5, Heure 1, Heure 2, Heure 4, Heure 6, Heure 8, Heure 10, Heure 12, Heure 24 après l'administration du médicament

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Jules Desmeules

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

30 mars 2017

Achèvement primaire (RÉEL)

28 décembre 2017

Achèvement de l'étude (RÉEL)

31 janvier 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 septembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 décembre 2017

Première publication (RÉEL)

15 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

19 avril 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2019

Dernière vérification

1 avril 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PB_2016-02140

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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