GABAergisen modulaation roolin tutkiminen kivun välittämisessä ihmisellä (NDMC-101)
torstai 18. huhtikuuta 2019 päivittänyt: Jules Desmeules
GABAergisen modulaation roolin tutkiminen kivun välittämisessä ihmisellä. GABAA-agonistin N-desmetyyliklobatsaamin vaikutukset keskusherkistymiseen: farmakodynaaminen ja farmakokineettinen tutkimus terveillä vapaaehtoisilla
Neuropaattista kipua esiintyy noin 7 prosentilla Euroopan maiden väestöstä.
Meta-analyysit osoittavat, että vain pienellä osalla neuropaattisia kipupotilaita on riittävä vaste lääkehoitoon ja neuropaattisen kivun hallinta on edelleen tyydyttämätön lääketieteellinen tarve.
Uudet näkemykset määriteltyjen GABAA-reseptorien (GABAAR) alatyyppien vaikutuksesta bentsodiatsepiinien erilaisiin kliinisiin vaikutuksiin, mukaan lukien analgesia, ovat osoittaneet, että α1:tä säästävät selektiiviset bentsodiatsepiinit, kuten N-desmetyyliklobatsaami (NDMC), voivat olla uusi realistinen vaihtoehto neuropaattisen kivun hoitoon.
Tulokset aiemmasta tutkimuksestamme terveillä vapaaehtoisilla, joissa arvioitiin bentsodiatsepiinien antihyperalgeettisia ja rauhoittavia vaikutuksia keskusherkistymisen UVB-indusoidun kipumallin perusteella, osoittivat, että maksimivaikutuksen aikaan klobatsaamin ja klonatsepaamin antihyperalgeettinen vaikutus oli vastaavasti 15,7 % suurempi kuin lumelääkkeellä. 95 % CI 0,8 - 30,5) ja 28,6 % (95 % CI 4,5 - 52,6), p < 0,05.
Lisäksi ero sedaatiossa (VAS) lumelääkkeeseen verrattuna oli merkitsevä vain klonatsepaamilla 26,3 mm (95 % CI 15,0-37,7),
p < 0,001.
Prekliiniset tietomme osoittavat myös, että rekombinanttireseptoreissa NDMC:llä on parempi α2- ja α1GABAAR-aktiivisuussuhde kuin klobatsaamilla ja diatsepaamilla.
Ja toisin kuin diatsepaami, NDMC ei aiheuttanut sedaatiota tai se ei aiheuttanut vähäistä sedaatiota antihyperalgeettisilla annoksilla kahdessa villityypin hiirikannassa.
Lisäksi NDMC α2/α1 in vitro -aktiivisuusprofiili ja pitkäaikainen kliininen kokemus sen markkinoimasta emoyhdisteestä (klobatsaami) tekevät siitä suositeltavan kliinisen ehdokkaan lisäkonseptiarviointiin ihmisillä.
Siksi Geneven yliopistolliset sairaalat ovat valmistaneet uuden kemiallisen kokonaisuuden ja käynnistäneet lääkekehitysohjelman NDMC:lle, joka alkaa tästä proof-of-concept-vaiheen 1b satunnaistetusta kaksoissokkoutetusta crossover-tutkimuksesta (4 kättä), jossa arvioidaan NDMC 20 mg:n kipua lievittäviä ja rauhoittavia vaikutuksia. ja 60 mg verrattuna klonatsepaamiin 1,5 mg tai lumelääkkeeseen UVB-indusoidun eryteeman kipumallissa terveillä vapaaehtoisilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Ehdot
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
56
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Geneva, Sveitsi, 1211
- UGeneva
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 50 vuotta (AIKUINEN)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Uros
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Miesten ikä 18-50 vuotta
- Kaukasialainen
- Tyypin 3 ihon fototyyppi (valkoinen iho, joka voi ruskettua asteittain ja palaa kohtalaisesti)
- Tupakoimaton tai kohtalainen tupakoitsija (< 10 savuketta/päivä)
- Ei kliinisesti poikkeavia löydöksiä historiassa ja/tai fyysisessä tarkastuksessa
- Positiivinen minimaalisen eryteemaannoksen (MED) määritys
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa aktiivinen merkittävä sairaus
- Nykyinen tai aikaisempi huumeiden ja alkoholin väärinkäyttö tai yli 3 lasillista alkoholia päivässä tai yli 21 lasillista alkoholia viikossa
- Psykotrooppisten lääkkeiden käyttö viimeisen kuukauden aikana
- Aurinkoallergia tai mikä tahansa ihosairaus
- Mikä tahansa säännöllinen lääkkeiden käyttö
- CYP2C19:n heikko metaboloija (fenotyyppi)
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RISTO
- Naamiointi: KOLMINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: NDMC 20 mg
oraalinen kerta-annos
|
Suun kautta yksi NDMC 20 mg:n kapseli ja kaksi plasebokapselia
|
|
KOKEELLISTA: NDMC 60 mg
oraalinen kerta-annos
|
Kolmen 20 mg:n NDMC-kapselin oraalinen anto
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Klonatsepaami 1,5 mg
oraalinen kerta-annos
|
Kolmen klonatsepaami 0,5 mg kapselin suun kautta
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo
oraalinen kerta-annos
|
Kolmen plasebokapselin oraalinen anto
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos sekundaarisen hyperalgesian alueella lähtötasosta
Aikaikkuna: Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Sekundaarisen hyperalgesian alueen kartoitus määritetään pistämällä punoitusta ympäröivään ihoon kädessä pidettävällä von Frey-filamentilla (235 mN), joka tuntuu normaalisti kivuttomalta. Punktioitua anturia liikutetaan 8 säteittäistä linjaa pitkin, jotka määrittävät säännöllisen kahdeksankulmion keskusta (eryteema) ja kulmat. Testaus alkaa hyperalgeettisen alueen ulkopuolelta ja koetinta siirretään 5 mm:n välein kohti keskustaa. Merkitään paikka, jossa neulanpistostuntuma muuttuu kipeäksi. Kun täydelliset rajat on määritelty, alueet kopioidaan kirkkaalle kalvolle ja punnitaan. Pinta-ala lasketaan sitten 100 cm2:n alueen painon vakiomitan perusteella. |
Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos staattisessa mekaanisessa kipukynnyksessä (SMPT) lähtötasosta
Aikaikkuna: Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Nouseva paine toimitetaan manuaalisesti vakionopeudella 10 g/s von Freyn elektronisella laitteella (Bioseb, Id-Tech Bioseb, Chaville, Ranska).
SMPT määritellään pienimmäksi paineeksi, joka tuottaa kivun tunteen.
Tämä kynnys määritetään DAY1:nä ennen UVB-altistusta ja DAY2:na ensisijaisella hyperalgesian alueella ennen tutkimuslääkkeen antamista hyperalgesian/allodynian dokumentoimiseksi.
|
Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
|
Muutos dynaamisessa mekaanisessa sensorisessa VAS:ssa (DMSV) lähtötasosta
Aikaikkuna: Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Dynaaminen mekaaninen sensori on hyvä korrelaatio keskusherkistymisestä, ja se määritetään silittämällä varovasti kädessä pidettävää vanukärkeä iholla nopeudella noin 1 cm/s.
10 vedon sarjan jälkeen koehenkilöä pyydetään arvioimaan kokemansa tuntoaistin voimakkuus visuaalisella analogisella asteikolla (VAS; 0-100 mm).
Tämä parametri määritetään DAY1 ennen UVB-altistusta nosiseptiivisten säikeiden eheyden dokumentoimiseksi ja DAY2:na ensisijaisella hyperalgesian alueella ennen tutkimuslääkkeen antamista hyperalgesian/allodynian dokumentoimiseksi.
|
Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
|
Muutos subjektiivisessa sedaation tunteessa lähtötasosta
Aikaikkuna: Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Subjektiivinen sedaatioaste arvioidaan Visual Analog Scale (VAS) -asteikolla.
Koehenkilöä pyydetään arvioimaan 100 mm:n asteikolla (0 = ei ollenkaan ja 100 erittäin) uneliaisuuttaan: "Kuinka uneliaaksi tunnet olosi nyt?"
|
Tunti 1, tunti 2, tunti 3, tunti 4, tunti 5, tunti 6, tunti 7, tunti 8, tunti 9, tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
|
Muutos muistitestin tuloksessa lähtötasosta
Aikaikkuna: Tunti 4 ja tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Lyhytaikainen anterogradinen muisti testataan muistamalla 20 sanan lista ja hakemalla niistä mahdollisimman monta 30 minuuttia myöhemmin.
|
Tunti 4 ja tunti 10 lääkkeen antamisen jälkeen
|
|
N-desmetyyliklobatsaamin AUC:n muutos lähtötasosta N-desmetyyliklobatsaamin kerta-annoksen (20 mg, 40 mg ja 60 mg) jälkeen
Aikaikkuna: Tunti 0.5, Tunti 1, Tunti 2, Tunti 4, Tunti 6, Tunti 8, Tunti 10, Tunti 12, Tunti 24, Tunti 32, PÄIVÄ 3, PÄIVÄ 4, PÄIVÄ 5, PÄIVÄ 6, PÄIVÄ 7, PÄIVÄ 8, PÄIVÄ 9 , PÄIVÄ 10, PÄIVÄ 14 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Laskimoverinäytteet otetaan N-desmetyyliklobatsaamin perusfarmakokineettisten parametrien arvioimiseksi kerta-annoksen jälkeen
|
Tunti 0.5, Tunti 1, Tunti 2, Tunti 4, Tunti 6, Tunti 8, Tunti 10, Tunti 12, Tunti 24, Tunti 32, PÄIVÄ 3, PÄIVÄ 4, PÄIVÄ 5, PÄIVÄ 6, PÄIVÄ 7, PÄIVÄ 8, PÄIVÄ 9 , PÄIVÄ 10, PÄIVÄ 14 lääkkeen antamisen jälkeen
|
|
N-desmetyyliklobatsaamin AUC:n muutos lähtötilanteesta toistuvien N-desmetyyliklobatsaamin annosten (20 mg) jälkeen
Aikaikkuna: Tunti 0.5, Tunti 1, Tunti 2, Tunti 4, Tunti 6, Tunti 8, Tunti 10, Tunti 12, Tunti 24 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Laskimoverinäyte otetaan N-desmetyyliklobatsaamin perusfarmakokineettisten parametrien arvioimiseksi sen jälkeen, kun N-desmetyyliklobatsaamia on annettu toistuvasti 20 mg:n annoksilla 14 päivän ajan.
|
Tunti 0.5, Tunti 1, Tunti 2, Tunti 4, Tunti 6, Tunti 8, Tunti 10, Tunti 12, Tunti 24 lääkkeen antamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Torstai 30. maaliskuuta 2017
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Torstai 28. joulukuuta 2017
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Keskiviikko 31. tammikuuta 2018
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 8. syyskuuta 2017
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 14. joulukuuta 2017
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Perjantai 15. joulukuuta 2017
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Perjantai 19. huhtikuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 18. huhtikuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. huhtikuuta 2019
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PB_2016-02140
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .