Onderzoek naar de rol van de GABAergische modulatie bij pijnoverdracht bij de mens (NDMC-101)

Neuropathische pijn treft ongeveer 7% van de algemene bevolking in Europese landen. Meta-analyses geven aan dat slechts een minderheid van neuropathische pijnpatiënten adequaat reageert op medicamenteuze therapie en dat de behandeling van neuropathische pijn nog steeds een onvervulde medische behoefte is. Nieuwe inzichten in de bijdrage van gedefinieerde subtypen van GABAA-receptoren (GABAAR's) aan de verschillende klinische effecten van benzodiazepines, waaronder analgesie, hebben gesuggereerd dat α1-sparende selectieve benzodiazepines, zoals N-desmethylclobazam (NDMC), een nieuw realistisch alternatief kunnen zijn voor de behandeling van neuropathische pijn. Resultaten van onze eerdere studie bij gezonde vrijwilligers die de antihyperalgetische en sedatieve effecten van benzodiazepinen op een UVB-geïnduceerd pijnmodel van centrale sensitisatie beoordeelden, toonden aan dat, op het moment van maximaal effect, het antihyperalgetische effect van clobazam en clonazepam respectievelijk 15,7% groter was dan placebo ( 95% BI 0,8 - 30,5) en 28,6% (95% BI 4,5 - 52,6), p<0,05. Bovendien was het verschil in sedatie (VAS), in vergelijking met placebo, alleen significant voor clonazepam 26,3 mm (95%CI 15,0-37,7), p<0,001. Onze preklinische gegevens tonen ook aan dat NDMC in recombinante receptoren een betere α2- dan α1GABAARs-activiteitsverhouding heeft dan clobazam en diazepam. En, in tegenstelling tot diazepam, veroorzaakte NDMC geen of bescheiden sedatie bij antihyperalgetische doses in twee stammen van wildtype muizen. Bovendien maken het in-vitro-activiteitsprofiel van NDMC α2/α1 en de klinische ervaring op lange termijn van de op de markt gebrachte moederverbinding (clobazam) het tot een aan te raden klinische kandidaat voor verdere proof-of-concept-beoordelingen bij de mens. Daarom hebben de Universitaire Ziekenhuizen van Genève een nieuwe chemische entiteit vervaardigd en een geneesmiddelontwikkelingsprogramma voor NDMC gestart, te beginnen met deze proof-of-concept fase 1b gerandomiseerde dubbelblinde cross-over (4 armen) studie die de analgetische en kalmerende effecten van NDMC 20 mg zal beoordelen. en 60 mg in vergelijking met clonazepam 1,5 mg of placebo op een UVB-geïnduceerd erytheem-pijnmodel bij gezonde vrijwilligers.