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Erforschung der Rolle der GABAergen Modulation bei der Schmerzübertragung beim Menschen (NDMC-101)

18. April 2019 aktualisiert von: Jules Desmeules

Erforschung der Rolle der GABAergen Modulation bei der Schmerzübertragung beim Menschen. Wirkungen des GABAA-Agonisten N-Desmethylclobazam auf die zentrale Sensibilisierung: eine pharmakodynamische und pharmakokinetische Studie an gesunden Freiwilligen

Neuropathische Schmerzen betreffen etwa 7 % der Allgemeinbevölkerung in europäischen Ländern. Metaanalysen zeigen, dass nur eine Minderheit der Patienten mit neuropathischen Schmerzen angemessen auf eine medikamentöse Therapie anspricht und die Behandlung von neuropathischen Schmerzen immer noch einen ungedeckten medizinischen Bedarf darstellt. Neue Erkenntnisse über den Beitrag definierter Subtypen von GABAA-Rezeptoren (GABAARs) zu den verschiedenen klinischen Wirkungen von Benzodiazepinen, einschließlich Analgesie, haben nahegelegt, dass α1-sparende selektive Benzodiazepine wie N-Desmethylclobazam (NDMC) eine neue realistische Alternative für sein könnten die Behandlung von neuropathischen Schmerzen. Die Ergebnisse unserer früheren Studie an gesunden Freiwilligen zur Bewertung der antihyperalgetischen und sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen auf ein UVB-induziertes Schmerzmodell der zentralen Sensibilisierung zeigten, dass die antihyperalgetische Wirkung von Clobazam und Clonazepam zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung um jeweils 15,7 % größer war als die von Placebo ( 95 % KI 0,8 – 30,5) und 28,6 % (95 % KI 4,5 – 52,6), p < 0,05. Darüber hinaus war der Unterschied in der Sedierung (VAS) im Vergleich zu Placebo nur für Clonazepam 26,3 mm signifikant (95 % KI 15,0–37,7). p<0,001. Unsere präklinischen Daten zeigen auch, dass NDMC in rekombinanten Rezeptoren ein besseres α2- gegenüber α1GABAARs-Aktivitätsverhältnis aufweist als Clobazam und Diazepam. Und im Gegensatz zu Diazepam verursachte NDMC bei zwei Stämmen von Wildtyp-Mäusen keine oder eine mäßige Sedierung bei antihyperalgetischen Dosen. Darüber hinaus machen das In-vitro-Aktivitätsprofil von NDMC α2/α1 und die langjährige klinische Erfahrung mit seiner vermarkteten Ausgangsverbindung (Clobazam) es zu einem empfehlenswerten klinischen Kandidaten für weitere Proof-of-Concept-Bewertungen beim Menschen. Daher haben die Genfer Universitätsspitäler eine neue chemische Substanz hergestellt und ein Arzneimittelentwicklungsprogramm für NDMC initiiert, beginnend mit dieser randomisierten doppelblinden Crossover-Studie (4 Arme) der Proof-of-Concept-Phase 1b, in der die analgetischen und sedierenden Wirkungen von NDMC 20 mg bewertet werden und 60 mg im Vergleich zu 1,5 mg Clonazepam oder Placebo in einem UVB-induzierten Erythem-Schmerzmodell bei gesunden Freiwilligen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

56

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Schweiz
      • Geneva, Schweiz, 1211
        • UGeneva

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 50 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männliche Person im Alter zwischen 18 und 50 Jahren
  • kaukasisch
  • Hautfototyp Typ 3 (weiße Haut, die allmählich braun werden kann und mäßig brennt)
  • Nichtraucher oder mäßiger Raucher (< 10 Zigaretten/Tag)
  • Keine klinisch auffälligen Befunde in der Anamnese und/oder bei der körperlichen Untersuchung
  • Positive Bestimmung der minimalen Erythemdosis (MED).

Ausschlusskriterien:

  • Jede aktive signifikante Krankheit
  • Aktueller oder früherer Drogen- und Alkoholmissbrauch oder aktueller Konsum von mehr als 3 Gläsern Alkohol pro Tag oder mehr als 21 Gläsern Alkohol pro Woche
  • Einnahme von Psychopharmaka im letzten Monat
  • Sonnenallergie oder Hautkrankheiten
  • Jede regelmäßige Einnahme von Medikamenten
  • CYP2C19-langsamer Metabolisierer (Phänotyp)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: ÜBERQUERUNG
  • Maskierung: VERDREIFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: NDMC 20mg
orale Einzeldosis
Arzneimittel: NDMC 20mg
Orale Verabreichung von einer 20-mg-NDMC-Kapsel und zwei Placebo-Kapseln
EXPERIMENTAL: NDMC 60mg
orale Einzeldosis
Arzneimittel: NDMC60mg
Orale Verabreichung von drei 20-mg-NDMC-Kapseln
ACTIVE_COMPARATOR: Clonazepam 1,5 mg
orale Einzeldosis
Arzneimittel: Clonazepam 1,5 mg
Orale Verabreichung von drei Clonazepam-0,5-mg-Kapseln
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
orale Einzeldosis
Arzneimittel: Placebo
Orale Verabreichung von drei Placebo-Kapseln

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung im Bereich der sekundären Hyperalgesie gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung

Die Kartierung des Bereichs der sekundären Hyperalgesie wird bestimmt, indem die das Erythem umgebende Haut mit einem handgehaltenen von-Frey-Filament (235 mN) gestochen wird, das normalerweise als nicht schmerzhaft empfunden wird.

Die punktierte Sonde wird entlang der 8 radialen Linien bewegt, die durch das Zentrum (Erythem) und die Ecken eines regelmäßigen Achtecks ​​definiert sind. Der Test beginnt außerhalb des hyperalgetischen Bereichs und die Sonde wird in Schritten von 5 mm zur Mitte hin bewegt. Es wird die Stelle markiert, an der sich das Nadelstichgefühl ändert und schmerzhaft wird. Sobald die vollständigen Grenzen definiert wurden, werden die Bereiche auf einen klaren Film übertragen und gewogen. Die Oberfläche wird dann basierend auf einem Standardmaß des Gewichts einer Fläche von 100 cm2 berechnet.
Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der statisch-mechanischen Schmerzschwelle (SMPT) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Ansteigender Druck wird manuell mit einer konstanten Rate von 10 g/s mit einem elektronischen Gerät von Frey (Bioseb, Id-Tech Bioseb, Chaville, Frankreich) zugeführt. SMPT ist definiert als der niedrigste Druck, der ein Schmerzempfinden hervorruft. Dieser Schwellenwert wird am TAG 1 vor der UVB-Exposition und am TAG 2 am primären Bereich der Hyperalgesie vor der Verabreichung des Studienmedikaments bestimmt, um Hyperalgesie/Allodynie zu dokumentieren.
Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Veränderung der dynamisch-mechanisch-sensorischen VAS (DMSV) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Die dynamische mechanische Sensorik ist ein gutes Korrelat der zentralen Sensibilisierung und wird durch sanftes Streichen einer in der Hand gehaltenen Wattebauschspitze mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 cm/s über die Haut bestimmt. Nach einer Reihe von 10 Strichen wird der Proband gebeten, die Intensität der taktilen Empfindung, die er erlebt hat, auf einer visuellen Analogskala (VAS; 0-100 mm) zu bewerten. Dieser Parameter wird an TAG 1 vor der UVB-Exposition bestimmt, um die Integrität der nozizeptiven Fasern zu dokumentieren, und an TAG 2 am primären Bereich der Hyperalgesie vor der Verabreichung des Studienmedikaments, um Hyperalgesie/Allodynie zu dokumentieren.
Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Änderung des subjektiven Gefühls der Sedierung gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Der subjektive Grad der Sedierung wird auf einer visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Der Proband wird gebeten, auf einer 100-mm-Skala (0 = überhaupt nicht und 100 extrem) seinen Schläfrigkeitsgrad zu bewerten: "Wie schläfrig fühlen Sie sich jetzt?"
Stunde 1, Stunde 2, Stunde 3, Stunde 4, Stunde 5, Stunde 6, Stunde 7, Stunde 8, Stunde 9, Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Änderung des Gedächtnistestergebnisses gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Stunde 4 und Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Das anterograde Kurzzeitgedächtnis wird getestet, indem eine Liste mit 20 Wörtern auswendig gelernt und 30 Minuten später so viele wie möglich abgerufen werden.
Stunde 4 und Stunde 10 nach der Arzneimittelverabreichung
Veränderung der AUC von N-Desmethylclobazam gegenüber dem Ausgangswert nach Verabreichung einer Einzeldosis (20 mg, 40 mg und 60 mg) von N-Desmethylclobazam
Zeitfenster: Stunde 0,5, Stunde 1, Stunde 2, Stunde 4, Stunde 6, Stunde 8, Stunde 10, Stunde 12, Stunde 24, Stunde 32, TAG 3, TAG 4, TAG 5, TAG 6, TAG 7, TAG 8, TAG 9 , TAG 10, TAG 14 nach der Arzneimittelverabreichung
Es wird eine venöse Blutprobe entnommen, um die grundlegenden pharmakokinetischen Parameter von N-Desmethylclobazam nach Verabreichung einer Einzeldosis zu bestimmen
Stunde 0,5, Stunde 1, Stunde 2, Stunde 4, Stunde 6, Stunde 8, Stunde 10, Stunde 12, Stunde 24, Stunde 32, TAG 3, TAG 4, TAG 5, TAG 6, TAG 7, TAG 8, TAG 9 , TAG 10, TAG 14 nach der Arzneimittelverabreichung
Veränderung der AUC von N-Desmethylclobazam gegenüber dem Ausgangswert nach Verabreichung wiederholter Dosen (20 mg) von N-Desmethylclobazam
Zeitfenster: Stunde 0,5, Stunde 1, Stunde 2, Stunde 4, Stunde 6, Stunde 8, Stunde 10, Stunde 12, Stunde 24 nach der Arzneimittelverabreichung
Es wird eine venöse Blutprobe entnommen, um die grundlegenden pharmakokinetischen Parameter von N-Desmethylclobazam nach der Verabreichung wiederholter Dosen von 20 mg N-Desmethylclobazam über 14 Tage zu bestimmen
Stunde 0,5, Stunde 1, Stunde 2, Stunde 4, Stunde 6, Stunde 8, Stunde 10, Stunde 12, Stunde 24 nach der Arzneimittelverabreichung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Jules Desmeules

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

30. März 2017

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

28. Dezember 2017

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

31. Januar 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. September 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Dezember 2017

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

15. Dezember 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

19. April 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. April 2019

Zuletzt verifiziert

1. April 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PB_2016-02140

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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