在晚期或转移性（已扩散的癌症）膀胱癌和其他具有 DNA 修复基因变化的泌尿生殖系统肿瘤患者中测试奥拉帕尼
奥拉帕尼 (AZD2281) 在转移性/晚期尿路上皮癌和其他具有 DNA 修复缺陷的泌尿生殖系统肿瘤患者中的 II 期研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 评估奥拉帕尼在两个转移性/晚期非前列腺泌尿生殖系统 (GU) 癌症患者队列中的疗效，这些患者通过 DNA 修复缺陷预选，通过总反应率 (ORR) 测量。
次要目标：
I. 描述治疗对无进展生存期 (PFS) 的影响。 二。 描述治疗对总生存期 (OS) 的影响。 三、 描述奥拉帕尼的安全性/耐受性和药物相关毒性。
四、 跟踪没有预选 DNA 修复缺陷的患者的生存情况。
相关目标：
I. 确定转移性非前列腺 GU 癌中具有 DNA 修复途径突变基因的患者比例（转介筛查的患者队列）。
二。 将基线循环肿瘤细胞 (CTC) 水平与未治疗患者的生存相关联。
三、 探索转移性肿瘤活检中的肿瘤突变谱、唾液“正常”DNA、肿瘤或外周免疫特征的变化，或血液 DNA 中肿瘤相关的体细胞突变负荷对治疗的反应。
四、 探索血浆细胞因子的变化及其与临床反应的相关性。
V. 将循环内皮细胞的水平与临床结果相关联。 六。 将循环肿瘤细胞 (CTC) 的水平与临床结果相关联。
七。 将外周免疫和 DNA 损伤反应转录特征与临床结果相关联。
八。 确定使用下一代测序 (NGS) 鉴定肿瘤样本和循环 DNA 中的 DNA 修复通路基因缺陷以及鉴定适合 PARP 抑制的非前列腺 GU 癌患者的有效性。
九。 确定 Schlafen 11 (SLFN11) 在肿瘤与 (vs.) 基质细胞中的表达，以及基于 SLFN11 表达的潜在肿瘤异质性。
大纲：患者被分配到 2 个队列中的 1 个。
队列 I：具有癌症相关 DNA 修复基因突变的患者在每个周期的第 1-28 天每天两次（BID）口服（PO）奥拉帕尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
队列 II：没有癌症相关 DNA 修复基因突变的患者在基线时进行血液样本采集。
完成研究治疗后，患者在 4 周时接受随访，为期 1 年每 2 个月一次，之后每 3 个月一次。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Encinitas、California、美国、92024
- UC San Diego Health System - Encinitas
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Irvine、California、美国、92612
- UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
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La Jolla、California、美国、92093
- UC San Diego Moores Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- Los Angeles General Medical Center
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Newport Beach、California、美国、92663
- USC Norris Oncology/Hematology-Newport Beach
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Orange、California、美国、92868
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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San Diego、California、美国、92103
- UC San Diego Medical Center - Hillcrest
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- UCHealth University of Colorado Hospital
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Kentucky
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Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- NCI - Center for Cancer Research
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-
New York
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New York、New York、美国、10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
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New York、New York、美国、10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
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Texas
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Galveston、Texas、美国、77555-0565
- University of Texas Medical Branch
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须经组织学确诊为非前列腺 GU 癌
患者必须接受临床实验室改进法案 (CLIA) 测试并符合以下人群之一：
在以下一个或多个基因中确认存在被 FM 和/或遗传学审查小组认为是致病性/可能致病性的癌症相关改变：BRCA1、BRCA2、ATM、BAP1、MSH2、PALB2 和 BRIP1 或一个或多个在 FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) 面板中测试的 DNA 修复基因的数量，包括以下基因（在参加本研究之前进行的 Foundation One 突变分析结果可能会被接受用于资格审查，如果患者无法进行活检和肿瘤不可用，可进行基础医学液体活检）：ABL1、ATR、ATRX、BARD1、BRD4、CCND1、CHEK1、CHEK2、DOT1L、FANCC、FANCE、FANCG、FANCL、IKBKE、MEN1、MLH1、MSH2、MSH6、 MUTYH、NPM1、PMS2、POLD1、极点、RAD51、SMARCB1、STK11、TP53
- 注意：FoundationOneCDx (F1CDx) 是一种基于下一代测序的体外诊断设备，用于检测 324 个基因的替换、插入和删除改变 (indels) 和拷贝数改变 (CNA) 和选择基因重排，以及基因组特征，包括使用从福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织标本中分离的 DNA 分析微卫星不稳定性 (MSI) 和肿瘤突变负荷 (TMB)
- 由 FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) 小组和遗传学审查小组审查确定的良性或未知意义变异的患者将被纳入以进行生存跟踪
- 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20 mm（>= 2 cm） ) 通过胸部 X 光或通过计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺 >= 10 毫米（>= 1 厘米）
- 实体瘤反应评估标准 (RECIST)（1.1 版）在治疗期间或最近一次至少使用一种铂类化疗方案和/或免疫检查点抑制剂（atezolizumab）治疗后出现疾病进展的证据、pembrolizumab、nivolumab、avelumab 或 durvalumab）（需要 2 周化疗清除期和 4 周单克隆抗体清除期）
- 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用奥拉帕尼的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 =< 1（或 Karnofsky >= 70%）
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（对于有记录的吉尔伯特病总胆红素 =< 3.0 mg/dL 的受试者）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限（对于有肝转移的受试者，AST/ALT =< 5 倍正常值上限)
- 肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 米^2
- 血红蛋白 >= 10 克/分升；允许输血
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在 1.25 x ULN 机构限制内，除非已确认狼疮抗凝剂或患者正在接受直接口服抗凝剂 (DOA)
- 患者必须能够耐受口服药物，并且没有会妨碍奥拉帕尼吸收的胃肠道疾病
临床前数据表明奥拉帕尼对胚胎胎儿的存活和发育有不利影响。 因此，有生育能力的女性及其伴侣应同意在整个研究参与期间以及奥拉帕尼末次给药后至少一 (1) 个月内使用两 (2) 种高效避孕方法。 男性研究参与者应避免在研究期间和最后一剂奥拉帕尼后三 (3) 个月内生孩子或捐献精子。
- 注意：奥拉帕尼是一种 PARP 抑制剂，具有致畸或堕胎作用的潜力。 由于母亲接受奥拉帕尼治疗后哺乳婴儿有发生不良事件的潜在风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼治疗，应停止母乳喂养
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书或决策能力受损的患者 (IDMC)，如果他们由合法授权代表 (LAR) 代表
- 患者必须提供用于突变分析的存档肿瘤样本或愿意接受强制性筛查活检。 如果患者无法进行活检且无法获得肿瘤，则将进行 Foundation Medicine 液体活检
有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。 绝经后定义为：
- 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
- 50 岁以下女性绝经后范围内的促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平
- 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
- 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
- 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
- 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查
排除标准：
- 既往接受过奥拉帕尼或任何其他 PARP 抑制剂 (PARPi) 治疗的患者
- 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病患者；或外周血涂片或骨髓活检提示骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的基线特征，如果有临床指征
- 持续性毒性（>= 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 2 级），脱发除外，由先前的癌症治疗引起
- 正在接受任何其他研究药物的患者。 筛选期间患者可能正在进行其他临床试验或治疗以确定是否符合条件
- 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 脊髓受压患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据
- 归因于奥拉帕尼相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
接受任何 CYP3A 抑制剂或诱导剂药物或物质的患者不符合资格。 对于使用 CYP3A 抑制剂的患者，在开始奥拉帕尼之前的洗脱期为 2 周；对于 CYP3A 诱导剂，恩杂鲁胺或苯巴比妥所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周
- 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考文本（例如 Physicians' Desk Reference）非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
- 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种 PARP 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用
- 任何慢性或并发的急性肝病
- 入组前 6 个月内有中风、短暂性脑缺血发作 (TIA) 或心肌梗塞病史
不受控制的并发疾病或疾病，包括但不限于：
- 持续或活动性感染
- 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常
- 通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 确定的不稳定或未经治疗的心脏状况或射血分数 < 50%
- 不受控制的糖尿病
- 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
- 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合学习
- 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者
- 由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险，患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者
- 过去 5 年内的其他恶性肿瘤，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累）已治愈且无疾病迹象 >= 5 年。 有局限性三阴性乳腺癌或局限性切除前列腺癌病史的患者可能符合条件，前提是他们在注册前三年以上完成了辅助化疗，并且患者没有复发或转移性疾病
- 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图 (ECG) 校正 QT (QTc) > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史
- 在研究治疗前 2 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者
- 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来
- 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一组（奥拉帕尼）
具有癌症相关 DNA 修复基因突变的患者在每个周期的第 1-28 天接受 olaparib PO BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
此外，患者在研究中接受血液样本采集、CT、MRI、PET/CT 或骨扫描以及可选的肿瘤活检和骨髓活检。
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进行核磁共振
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受PET/CT
其他名称：
进行采血
其他名称：
进行骨髓活检
其他名称：
进行骨扫描
其他名称：
进行 CT 或 PET/CT
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
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实验性的：第二组（生物样本采集）
没有癌症相关 DNA 修复基因突变的患者在基线时接受血液样本采集。
此外，患者在研究中接受 CT、MRI、PET/CT 或骨扫描以及可选的肿瘤活检和骨髓活检。
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进行核磁共振
其他名称：
接受PET/CT
其他名称：
进行采血
其他名称：
进行骨髓活检
其他名称：
进行骨扫描
其他名称：
进行 CT 或 PET/CT
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总缓解率 (ORR)
大体时间：长达 5 年
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将通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行评估。
ORR 将与 95% 的准确置信区间一起报告。
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长达 5 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从开始奥拉帕尼之日到研究者评估的临床进展或影像学进展（通过 RECIST），或任何原因导致的死亡，以先发生者为准，评估长达 5 年
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PFS 将使用 Kaplan-Meier 曲线确定，其中显示了不同时间点的概率以及适当的置信区间。
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从开始奥拉帕尼之日到研究者评估的临床进展或影像学进展（通过 RECIST），或任何原因导致的死亡，以先发生者为准，评估长达 5 年
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不良事件发生率
大体时间：长达 5 年
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将根据不良事件通用术语标准 5.0 版进行评估。
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长达 5 年
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个体脱氧核糖核酸 (DNA) 修复缺陷
大体时间：长达 5 年
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个体 DNA 修复缺陷与 ORR 之间的关联将使用 Fisher 精确检验来确定。
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长达 5 年
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总生存期（OS）
大体时间：最长 5 年
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OS 将使用 Kaplan-Meier 方法计算，从参与者首次被视为纳入接受治疗或观察的参与者组之日起计算。
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最长 5 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrea B Apolo、National Cancer Institute LAO
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2017-02296 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- ZIABC011078 (美国 NIH 拨款/合同)
- P162941
- 19C0023
- 10144 (其他标识符：CTEP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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