Test di Olaparib in pazienti con carcinoma della vescica avanzato o metastatico (cancro che si è diffuso) e altri tumori genito-urinari con alterazioni genetiche di riparazione del DNA

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di cancro GU non prostatico

• I pazienti devono essere sottoposti a test CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) e rientrare in uno dei seguenti gruppi:

  • Presenza confermata di un'alterazione associata al cancro considerata patogena/probabilmente patogena da FM e/o dal Genetics Review Panel in uno o più dei seguenti geni: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 e BRIP1 o in uno o più dei geni di riparazione del DNA testati nel pannello FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) inclusi i seguenti geni (i risultati dell'analisi delle mutazioni Foundation One eseguiti prima dell'arruolamento in questo studio possono essere accettati per la revisione dell'idoneità e nel caso in cui un paziente non possa essere sottoposto a biopsia e tumore non è disponibile, può essere eseguita la biopsia liquida Foundation Medicine): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Nota: FoundationOneCDx (F1CDx) è un dispositivo diagnostico in vitro basato sul sequenziamento di nuova generazione per il rilevamento di sostituzioni, alterazioni di inserzione e delezione (indels) e alterazioni del numero di copie (CNA) in 324 geni e selezionare riarrangiamenti genici, nonché firme genomiche tra cui instabilità dei microsatelliti (MSI) e carico mutazionale tumorale (TMB) utilizzando DNA isolato da campioni di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE)
  • Saranno inclusi i pazienti con benignità o varianti di significato sconosciuto come determinato dal pannello FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) e dalla revisione del pannello di revisione genetica per essere seguiti per la sopravvivenza
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Evidenza di progressione della malattia come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione 1.1) durante il trattamento o dopo la dose più recente di terapia con almeno un regime di chemioterapia a base di platino e/o un inibitore del checkpoint immunitario (atezolizumab , pembrolizumab, nivolumab, avelumab o durvalumab) (sono necessarie 2 settimane di washout dalla chemioterapia e 4 settimane di washout dagli anticorpi monoclonali)
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di olaparib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (o Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (per soggetti con malattia di Gilbert documentata bilirubina totale = < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (per soggetti con metastasi epatiche AST/ALT =< 5xULN)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Emoglobina >= 10 g/dL; le trasfusioni sono consentite
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro 1,25 x i limiti istituzionali ULN, tranne nei casi in cui è stato confermato un anticoagulante lupico o il paziente è in terapia anticoagulante orale diretta (DOA)
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di olaparib

• I dati preclinici indicano che olaparib influisce negativamente sulla sopravvivenza e sullo sviluppo embriofetale. Pertanto, le donne in età fertile e i loro partner devono accettare di utilizzare due (2) forme di contraccezione altamente efficaci durante la partecipazione allo studio e per almeno un (1) mese dopo l'ultima dose di olaparib. I partecipanti maschi allo studio devono evitare di procreare o di donare sperma durante lo studio e per tre (3) mesi dopo l'ultima dose di olaparib.

  • Nota: Olaparib è un inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un potenziale rischio di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) se rappresentati da un rappresentante legalmente autorizzato (LAR)
• I pazienti devono fornire un campione di tumore archiviato per l'analisi delle mutazioni o essere disposti a sottoporsi a biopsia di screening obbligatoria. Nel caso in cui il paziente non possa essere sottoposto a biopsia e il tumore non sia disponibile, verrà eseguita la biopsia liquida Foundation Medicine

• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• - I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con olaparib o qualsiasi altro inibitore di PARP (PARPi)
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta; o caratteristiche basali indicative di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta su striscio di sangue periferico o biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato
• Tossicità persistenti (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) con l'eccezione dell'alopecia, causate da precedente terapia antitumorale
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. I pazienti possono essere sottoposti ad altri studi clinici o trattamenti durante lo screening per determinare l'idoneità
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A non sono idonei. Un periodo di washout prima di iniziare olaparib per i pazienti con inibitori del CYP3A è di 2 settimane; e il periodo di washout richiesto per gli induttori del CYP3A è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti

  • Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente testi di riferimento medici aggiornati di frequente come il Physicians' Desk Reference. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un agente inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi
• Qualsiasi malattia epatica acuta cronica o concomitante
• Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o infarto del miocardio, entro 6 mesi prima dell'arruolamento

• Malattia o malattia concomitante non controllata, inclusi ma non limitati a:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa
  • Condizioni cardiache instabili o non trattate o frazione di eiezione < 50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multipla (MUGA)
  • Diabete mellito non controllato
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per lo studio
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per >= 5 anni. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato o carcinoma prostatico resecato localizzato possono essere idonei, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) con QT corretto (QTc) > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 2 settimane prima del trattamento in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)