Prueba de olaparib en pacientes con cáncer de vejiga avanzado o metastásico (cáncer que se ha propagado) y otros tumores genitourinarios con cambios genéticos para la reparación del ADN

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer GU no prostático.

• Los pacientes deben someterse a las pruebas de la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA) y encajar en uno de los siguientes grupos:

  • Presencia confirmada de una alteración asociada al cáncer considerada patógena/probablemente patógena por FM y/o el Panel de Revisión Genética en uno o más de los siguientes genes: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 y BRIP1 o en uno o más de los genes de reparación del ADN probados en el panel FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx), incluidos los siguientes genes (los resultados del análisis de mutación de Foundation One realizados antes de la inscripción en este estudio pueden aceptarse para la revisión de elegibilidad y en el caso de que un paciente no pueda someterse a una biopsia y tumor no está disponible, se puede realizar una biopsia líquida de Foundation Medicine): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLO, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Nota: FoundationOneCDx (F1CDx) es un dispositivo de diagnóstico in vitro basado en secuenciación de próxima generación para la detección de sustituciones, alteraciones de inserción y eliminación (indels) y alteraciones del número de copias (CNA) en 324 genes y reordenamientos de genes seleccionados, así como firmas genómicas que incluyen inestabilidad de microsatélites (MSI) y carga mutacional tumoral (TMB) utilizando ADN aislado de muestras de tejido tumoral fijadas en formalina e incrustadas en parafina (FFPE)
  • Los pacientes con variantes benignas o de significado desconocido según lo determinado por el panel de FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) y la revisión del Panel de revisión genética se incluirán para que se les realice un seguimiento de supervivencia.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Evidencia de progresión de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1) durante el tratamiento o después de la dosis más reciente de terapia con al menos un régimen de quimioterapia basado en platino y/o un inhibidor del punto de control inmunitario (atezolizumab , pembrolizumab, nivolumab, avelumab o durvalumab) (se requiere un lavado de 2 semanas de quimioterapia y un lavado de 4 semanas de anticuerpos monoclonales)
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (o Karnofsky >= 70 %)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada bilirrubina total =< 3,0 mg/dl)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (para sujetos con metástasis hepática AST/ALT =< 5 LSN)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
• Hemoglobina >= 10 g/dL; se permiten transfusiones
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro de los límites institucionales de 1,25 x LSN, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico o el paciente esté en anticoagulante oral directo (DOA)
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de olaparib.

• Los datos preclínicos indican que olaparib afecta negativamente la supervivencia y el desarrollo embriofetal. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil y sus parejas deben aceptar usar dos (2) métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y durante al menos un (1) mes después de la última dosis de olaparib. Los participantes masculinos del estudio deben evitar engendrar un hijo o donar esperma durante el estudio y durante los tres (3) meses posteriores a la última dosis de olaparib.

  • Nota: Olaparib es un inhibidor de PARP con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito o pacientes con capacidad de decisión disminuida (IDMC) si están representados por un representante legalmente autorizado (LAR)
• Los pacientes deben proporcionar una muestra tumoral de archivo para el análisis de mutaciones o estar dispuestos a someterse a una biopsia de detección obligatoria. En el caso de que el paciente no pueda someterse a una biopsia y el tumor no esté disponible, se realizará una biopsia líquida de Foundation Medicine.

• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. La posmenopausia se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han tenido tratamiento previo con olaparib o cualquier otro inhibidor de PARP (PARPi)
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda; o características basales sugestivas de síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena aguda en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado
• Toxicidades persistentes (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia previa contra el cáncer
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Los pacientes pueden estar en otros ensayos clínicos o tratamientos durante la evaluación para determinar la elegibilidad
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib

• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP3A no son elegibles. Un período de lavado antes de comenzar con olaparib para pacientes con inhibidores de CYP3A es de 2 semanas; y el período de lavado requerido para los inductores de CYP3A es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes

  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente textos de referencia médica actualizados con frecuencia, como Physicians' Desk Reference. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un agente inhibidor de PARP con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Cualquier enfermedad hepática crónica o aguda concurrente
• Historial de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción

• Enfermedad concurrente no controlada o enfermedad que incluye pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa
  • Afecciones cardíacas inestables o no tratadas o fracción de eyección de < 50 % según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
  • Diabetes mellitus no controlada
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente inapropiado para el estudio
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años. Los pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado o cáncer de próstata resecado localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Electrocardiograma (ECG) en reposo con QT corregido (QTc) > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)