Az Olaparib vizsgálata előrehaladott vagy áttétes (elterjedt rákos) húgyhólyagrákban és más húgyúti daganatokban szenvedő betegeknél DNS-javító genetikai változásokkal

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük, nem prosztata GU-rákban

• A betegeknek el kell végezniük a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) vizsgálatát, és meg kell felelniük a következő csoportok egyikének:

  • Az FM és/vagy a Genetics Review Panel által patogénnek/valószínűleg patogénnek ítélt, rákkal összefüggő elváltozás megerősített jelenléte a következő gének közül egy vagy többben: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 és BRIP1 vagy egy vagy több génben a FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) panelen tesztelt DNS-javító gének közül, beleértve a következő géneket (A Fundation One mutációelemzési eredményei, amelyeket a vizsgálatba való beiratkozás előtt végeztek, elfogadhatók alkalmassági felülvizsgálatra, és abban az esetben, ha a beteg nem vethető alá biopszián és daganat nem áll rendelkezésre, Foundation Medicine folyadékbiopszia végezhető): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Megjegyzés: A FoundationOneCDx (F1CDx) egy következő generációs szekvenáláson alapuló in vitro diagnosztikai eszköz a szubsztitúciók, beépítési és deléciós változások (indelek), kópiaszám-változások (CNA-k) kimutatására 324 génben, valamint kiválasztott génátrendeződések, valamint genomikus aláírások kimutatására. mikroszatellit instabilitás (MSI) és tumormutációs terhelés (TMB) formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetmintákból izolált DNS-sel
  • A FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) panel és a Genetics Review Panel áttekintése alapján jóindulatú vagy ismeretlen jelentőségű variánsokban szenvedő betegeket is figyelembe kell venni, és követni kell a túlélést.
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) mellkas röntgennel vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálattal
• A betegség progressziójának bizonyítéka a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumaiban (RECIST) (1.1-es verzió) meghatározott legalább egy platina alapú kemoterápiás sémával és/vagy immun-ellenőrzőpont-gátlóval (atezolizumab) végzett kezelés alatt vagy a legutóbbi adag terápia után. , pembrolizumab, nivolumab, avelumab vagy durvalumab) (2 hetes kemoterápia és 4 hetes monoklonális antitestek kiürülése szükséges)
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az olaparib 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan az adagolásra vagy a mellékhatásokra vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (vagy Karnofsky >= 70%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (dokumentált Gilbert-kórban szenvedő alanyoknál az összbilirubin = < 3,0 mg/dl)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (májáttéttel rendelkező alanyoknál AST/ALT =< 5 x ULN)
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 10 g/dl; transzfúzió megengedett
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) a normál felső határérték 1,25-szeresén belül, kivéve, ha a lupus antikoagulánst igazolták, vagy a beteg közvetlen orális antikoagulánst (DOA) kap.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek tolerálására, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná az olaparib felszívódását.

• A preklinikai adatok azt mutatják, hogy az olaparib hátrányosan befolyásolja az embrionális magzat túlélését és fejlődését. Ezért a fogamzóképes korú nőknek és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy két (2) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel során, és legalább egy (1) hónapig az olaparib utolsó adagját követően. A vizsgálat férfi résztvevőinek kerülniük kell a gyermeknemzést vagy a spermaadást a vizsgálat alatt és az utolsó olaparib adag után három (3) hónapig.

  • Megjegyzés: Az Olaparib PARP inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata az anya olaparib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát olaparibbal kezelik.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot vagy a csökkent döntéshozatali képességű betegeket (IDMC), ha törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR) képviseli őket.
• A betegeknek archív tumormintát kell benyújtaniuk a mutációs elemzéshez, vagy hajlandónak kell lenniük kötelező szűrési biopszián. Abban az esetben, ha a beteg nem tud biopsziát venni, és a daganat nem áll rendelkezésre, a Foundation Medicine folyékony biopsziát végezzük

• Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
  • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
  • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A betegek hajlandóak és képesek betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban olaparibbal vagy bármely más PARP-gátlóval (PARPi) kezeltek
• myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában szenvedő betegek; vagy myelodysplasiás szindrómára vagy akut mielogén leukémiára utaló alapjellemzők perifériás vérkeneten vagy csontvelő-biopszián, ha klinikailag indokolt
• Perzisztens toxicitás (>= a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 2. fokozat), kivéve a korábbi rákterápia által okozott alopecia
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak. A betegek más klinikai vizsgálatokon vagy kezeléseken vehetnek részt a szűrés során a jogosultság megállapítása érdekében
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy erre végleges kezelést kaptak, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak 28 napig
• Az olaparib hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeinek tulajdonítható allergiás reakciók története

• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek a CYP3A inhibitorai vagy induktorai, nem jogosultak erre. Az olaparib-kezelés megkezdése előtti kiürülési időszak CYP3A-gátlókat szedő betegeknél 2 hét; és a szükséges kiürülési időszak a CYP3A induktorok esetében 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál és 3 hét az egyéb szerek esetében

  • Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített orvosi referenciaszövegeket, mint például a Physicians' Desk Reference. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib PARP-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat.
• Bármilyen krónikus vagy egyidejű akut májbetegség
• Az anamnézisben szereplő stroke, tranziens ischaemiás roham (TIA) vagy miokardiális infarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül

• Nem ellenőrzött egyidejű betegség vagy betegség, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, klinikailag jelentős szívritmuszavar
  • Instabil vagy kezeletlen szívbetegségek vagy 50%-nál kisebb ejekciós frakció echocardiogram (ECHO) vagy többszörös kapuzott felvételi szkennelés (MUGA) alapján
  • Nem kontrollált diabetes mellitus
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelő a tanulmányhoz
• Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV)
• Ismert aktív hepatitisben (vagyis hepatitis B-ben vagy C-ben) szenvedő betegek a fertőzés véren vagy más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú méhnyálkahártya karcinóma vagy egyéb szolid daganatok, beleértve a limfómákat (anélkül csontvelő-érintettség) gyógyító kezelésben részesültek betegségre utaló jelek nélkül több mint 5 évig. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében lokalizált hármas negatív emlőrák vagy lokalizáltan reszekált prosztatarák szerepelnek, jogosultak lehetnek, feltéve, hogy az adjuváns kemoterápiát több mint három évvel a regisztráció előtt befejezték, és a beteg mentes marad visszatérő vagy áttétes betegségtől.
• Nyugalmi elektrokardiogram (EKG) korrigált QT-vel (QTc) > 470 msec, 2 vagy több időpontban 24 órán belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma
• Olyan betegek, akik szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)