Testování olaparibu u pacientů s pokročilým nebo metastatickým (rakovina, která se rozšířila) rakovinou močového měchýře a jinými genitourinárními nádory s genetickými změnami opravujícími DNA

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu jiného než prostatického karcinomu GU

• Pacienti musí podstoupit testování podle zákona CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) a musí splňovat jednu z následujících skupin:

  • Potvrzená přítomnost změny související s rakovinou, kterou FM a/nebo panel Genetics Review Panel považují za patogenní/pravděpodobně patogenní v jednom nebo více z následujících genů: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 a BRIP1 nebo v jednom nebo více genů pro opravu DNA testovaných v panelu FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) včetně následujících genů (Výsledky analýzy mutace Fundation One provedené před zařazením do této studie mohou být přijaty k posouzení způsobilosti a v případě, že pacient nemůže podstoupit biopsii a nádor není k dispozici, lze provést tekutou biopsii Foundation Medicine): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Poznámka: FoundationOneCDx (F1CDx) je in vitro diagnostické zařízení nové generace založené na sekvenování pro detekci substitucí, inzerčních a delečních změn (indely) a změn počtu kopií (CNA) u 324 genů a vybraných genových přeuspořádání, stejně jako genomických signatur včetně mikrosatelitní nestabilita (MSI) a nádorová mutace (TMB) pomocí DNA izolované ze vzorků nádorové tkáně fixované ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE)
  • Pacienti s benigními nebo variantami neznámého významu, jak bylo stanoveno panelem FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) a přehledem panelu Genetics Review Panel, budou zahrnuti, aby byli sledováni z hlediska přežití
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Důkaz o progresi onemocnění, jak je definováno pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze 1.1) během léčby nebo po poslední dávce terapie alespoň jedním režimem chemoterapie na bázi platiny a/nebo inhibitorem kontrolních bodů imunity (atezolizumab , pembrolizumab, nivolumab, avelumab nebo durvalumab) (je vyžadováno 2týdenní vymývání z chemoterapie a 4týdenní vymývání z monoklonálních protilátek)
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití olaparibu u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (nebo Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (u subjektů s prokázanou Gilbertovou chorobou celkový bilirubin =< 3,0 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (pro subjekty s jaterními metastázami AST/ALT =< 5 x ULN)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobin >= 10 g/dl; jsou povoleny transfuze
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v rámci 1,25 x ULN ústavních limitů, s výjimkou případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulancium nebo kdy pacient užívá přímé perorální antikoagulancium (DOA)
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání olaparibu

• Předklinické údaje naznačují, že olaparib nepříznivě ovlivňuje přežití a vývoj embrya a plodu. Ženy ve fertilním věku a jejich partneři by proto měli souhlasit s používáním dvou (2) vysoce účinných forem antikoncepce po celou dobu účasti ve studii a alespoň jeden (1) měsíc po poslední dávce olaparibu. Mužští účastníci studie by se měli vyvarovat otcovství dítěte nebo darování spermatu během studie a po dobu tří (3) měsíců po poslední dávce olaparibu.

  • Poznámka: Olaparib je inhibitor PARP s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas nebo pacienti se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), pokud jsou zastoupeni zákonným zástupcem (LAR)
• Pacienti musí poskytnout archivní vzorek nádoru pro analýzu mutace nebo být ochotni podstoupit povinnou screeningovou biopsii. V případě, že pacient nemůže podstoupit biopsii a nádor není dostupný, bude provedena tekutá biopsie Foundation Medicine

• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP (PARPi)
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií; nebo základní rysy naznačující myelodysplastický syndrom nebo akutní myeloidní leukémii na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno
• Přetrvávající toxicity (>= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 2) s výjimkou alopecie, způsobené předchozí léčbou rakoviny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Pacienti mohou být během screeningu za účelem stanovení způsobilosti v jiných klinických studiích nebo léčbě
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu pro toto a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A, nejsou způsobilí. Vymývací období před zahájením léčby olaparibem u pacientů užívajících inhibitory CYP3A je 2 týdny; a požadované vymývací období pro induktory CYP3A je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky

  • Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je inhibitor PARP s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků
• Jakékoli chronické nebo souběžné akutní onemocnění jater
• Anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením

• Nekontrolované souběžné onemocnění nebo onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie
  • Nestabilní nebo neléčené srdeční stavy nebo ejekční frakce < 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
  • Nekontrolovaný diabetes mellitus
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Jiný závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by pacienta způsobily nevhodné pro studium
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami
• Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu >= 5 let. Pacienti s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu nebo lokalizovaného resekovaného karcinomu prostaty mohou být způsobilí za předpokladu, že dokončili adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění
• Klidový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT (QTc) > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů před léčbou ve studii
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)