Test af Olaparib hos patienter med avanceret eller metastatisk (kræft, der har spredt sig) blærekræft og andre genitourinære tumorer med DNA-reparation genetiske ændringer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose non-prostata GU cancer

• Patienter skal have testet Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) og passe til en af ​​følgende grupper:

  • Bekræftet tilstedeværelse af en cancerassocieret ændring, der anses for patogen/sandsynligt patogen af ​​FM og/eller Genetics Review Panel i et eller flere af følgende gener: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 og BRIP1 eller i et eller flere af DNA-reparationsgener testet i FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) panelet, herunder følgende gener (Foundation One mutationsanalyseresultater udført før tilmelding til denne undersøgelse kan accepteres til berettigelsesgennemgang og i tilfælde af at en patient ikke kan gennemgå en biopsi og tumor er ikke tilgængelig, Foundation Medicine flydende biopsi kan udføres): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Bemærk: FoundationOneCDx (F1CDx) er en næste generations sekventeringsbaseret in vitro-diagnostisk enhed til påvisning af substitutioner, insertions- og deletionsændringer (indels) og kopinummerændringer (CNA'er) i 324 gener og udvalgte gen-omlejringer, samt genomiske signaturer, inkl. mikrosatellitinstabilitet (MSI) og tumormutationsbyrde (TMB) ved hjælp af DNA isoleret fra formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsprøver
  • Patienter med benigne eller varianter af ukendt betydning som bestemt af FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) panel og Genetics Review Panel review vil blive inkluderet for at blive fulgt for overlevelse
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgenbillede af thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Evidens for sygdomsprogression som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (version 1.1) under behandling eller efter den seneste dosis af terapi med mindst ét ​​platinbaseret kemoterapiregime og/eller en immun-checkpoint-hæmmer (atezolizumab) , pembrolizumab, nivolumab, avelumab eller durvalumab) (2 ugers udvaskning fra kemoterapi og 4 ugers udvaskning fra monoklonale antistoffer er påkrævet)
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​olaparib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (eller Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (for personer med dokumenteret Gilberts sygdom total bilirubin =< 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (for forsøgspersoner med levermetastase ASAT/ALT =< 5 x ULN)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Hæmoglobin >= 10 g/dL; transfusioner er tilladt
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for institutionelle grænser på 1,25 x ULN, undtagen hvor en lupus-antikoagulant er blevet bekræftet, eller patienten er på direkte oral antikoagulant (DOA)
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af olaparib

• Prækliniske data indikerer, at olaparib negativt påvirker embryoføtal overlevelse og udvikling. Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere bør derfor acceptere at bruge to (2) meget effektive præventionsformer under hele studiedeltagelsen og i mindst én (1) måned efter den sidste dosis olaparib. Mandlige forsøgsdeltagere bør undgå at blive far til et barn eller donere sæd under undersøgelsen og i tre (3) måneder efter den sidste dosis olaparib.

  • Bemærk: Olaparib er en PARP-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med olaparib
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument eller patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC), hvis de er repræsenteret af en juridisk autoriseret repræsentant (LAR)
• Patienter skal levere arkivtumorprøver til mutationsanalyse eller være villige til at gennemgå obligatorisk screeningsbiopsi. I tilfælde af at patienten ikke kan få biopsi og tumor ikke er tilgængelig, vil Foundation Medicine flydende biopsi blive udført

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Patienterne er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har været i behandling med olaparib eller enhver anden PARP-hæmmer (PARPi)
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi; eller baseline-træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom eller akut myelogen leukæmi på perifer blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret
• Vedvarende toksicitet (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2) med undtagelse af alopeci, forårsaget af tidligere cancerbehandling
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. Patienter kan være i andre kliniske forsøg eller behandling under screening for at bestemme egnethed
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning af olaparib

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP3A, er ikke kvalificerede. En udvaskningsperiode før start af olaparib for patienter på CYP3A-hæmmere er 2 uger; og den nødvendige udvaskningsperiode for CYP3A-inducere er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler

  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk referencetekst, såsom Lægernes Desk Reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er et PARP-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger
• Enhver kronisk eller samtidig akut leversygdom
• Anamnese med slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning

• Ukontrolleret samtidig sygdom eller sygdom, herunder men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi
  • Ustabile eller ubehandlede hjertetilstande eller ejektionsfraktion på < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA)
  • Ukontrolleret diabetes mellitus
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville få patienten til at upassende for studiet
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV)
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år. Patienter med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystkræft eller lokaliseret resekeret prostatacancer kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) med korrigeret QT (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 2 uger før undersøgelsesbehandlingen
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)