Тестирование олапариба у пациентов с прогрессирующим или метастатическим (распространившимся раком) раком мочевого пузыря и другими опухолями мочеполовой системы с генетическими изменениями, связанными с репарацией ДНК

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз рака мочевого пузыря, отличного от предстательной железы.

• Пациенты должны пройти тестирование в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA) и соответствовать одной из следующих групп:

  • Подтвержденное наличие связанного с раком изменения, считающегося патогенным/вероятно патогенным FM и/или Группой обзора генетики в одном или нескольких из следующих генов: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 и BRIP1 или в одном или нескольких генов репарации ДНК, протестированных в панели FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx), включая следующие гены (результаты анализа мутаций Foundation One, выполненные до включения в это исследование, могут быть приняты для проверки приемлемости и в случае, если пациент не может пройти биопсию и опухоль недоступна, может быть выполнена жидкостная биопсия Foundation Medicine): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, МУТЫХ, НПМ1, ПМС2, ПОЛД1, ПОЛЮС, РАД51, СМАРКБ1, СТК11, ТП53

    • Примечание. FoundationOneCDx (F1CDx) — это устройство для секвенирования следующего поколения, основанное на диагностике in vitro, для обнаружения замен, инсерционных и делеционных изменений (инделей) и изменений числа копий (CNA) в 324 генах и некоторых реаранжировках генов, а также геномных сигнатур, включая микросателлитная нестабильность (MSI) и мутационная нагрузка опухоли (TMB) с использованием ДНК, выделенной из образцов опухолевой ткани, фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE)
  • Пациенты с доброкачественными заболеваниями или вариантами с неизвестной значимостью, как определено панелью FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) и обзором Genetics Review Panel, будут включены для наблюдения за выживаемостью.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре
• Доказательства прогрессирования заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1) во время лечения или после самой последней дозы терапии по крайней мере одним режимом химиотерапии на основе препаратов платины и/или ингибитором иммунных контрольных точек (атезолизумаб). , пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб или дурвалумаб) (требуется 2-недельное отмывание от химиотерапии и 4-недельное отмывание от моноклональных антител)
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении олапариба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (или по Карновскому >= 70%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (для субъектов с подтвержденной болезнью Жильбера общий билирубин = < 3,0 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (для субъектов с метастазами в печень AST/ALT = < 5 х ВГН)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м^2
• Гемоглобин >= 10 г/дл; переливание разрешено
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в пределах 1,25 x ВГН установленного ограничения, за исключением случаев, когда подтвержден прием волчаночного антикоагулянта или пациент принимает прямой пероральный антикоагулянт (DOA)
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию олапариба.

• Доклинические данные показывают, что олапариб отрицательно влияет на выживаемость и развитие эмбриона. Таким образом, женщины детородного возраста и их партнеры должны согласиться использовать две (2) высокоэффективные формы контрацепции на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение как минимум одного (1) месяца после приема последней дозы олапариба. Участники исследования мужского пола должны избегать зачатия ребенка или донорства спермы во время исследования и в течение трех (3) месяцев после приема последней дозы олапариба.

  • Примечание. Олапариб является ингибитором PARP с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии или пациенты с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), если их представляет законно уполномоченный представитель (LAR)
• Пациенты должны предоставить архивный образец опухоли для анализа мутаций или быть готовыми пройти обязательную скрининговую биопсию. В случае, если пациент не может пройти биопсию, а опухоль отсутствует, будет проведена жидкостная биопсия Foundation Medicine.

• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение олапарибом или любым другим ингибитором PARP (PARPi)
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом; или исходные признаки, указывающие на миелодиспластический синдром или острый миелогенный лейкоз в мазке периферической крови или биопсии костного мозга, при наличии клинических показаний
• Стойкая токсичность (>= Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень 2), за исключением алопеции, вызванной предшествующей противораковой терапией.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты. Пациенты могут участвовать в других клинических испытаниях или лечении во время скрининга, чтобы определить соответствие требованиям.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными олапарибу по химическому или биологическому составу.

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP3A, не соответствуют требованиям. Период вымывания перед началом приема олапариба у пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A, составляет 2 недели; и требуемый период вымывания для индукторов CYP3A составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других агентов.

  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым медицинским справочным текстам, таким как настольный справочник врачей. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб является ингибитором PARP с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом.
• Любое хроническое или сопутствующее острое заболевание печени
• История инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до регистрации

• Неконтролируемое сопутствующее заболевание или болезнь, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия
  • Нестабильные или нелеченные сердечные заболевания или фракция выброса < 50%, определяемая с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA)
  • Неконтролируемый сахарный диабет
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут вызвать у пациента не подходит для учебы
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с известным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом В или С) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) лечили без признаков заболевания в течение >= 5 лет. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы или локализованным резецированным раком предстательной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в покое с корригированным интервалом QT (QTc) > 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 2 недель до исследуемого лечения.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)