Testen von Olaparib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem (Krebs, der sich ausgebreitet hat) Blasenkrebs und anderen Urogenitaltumoren mit DNA-Reparatur-genetischen Veränderungen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose haben, bei der es sich nicht um Prostata-GU-Krebs handelt

• Die Patienten müssen einen CLIA-Test (Clinical Laboratory Improvement Act) haben und in eine der folgenden Gruppen passen:

  • Bestätigtes Vorhandensein einer krebsassoziierten Veränderung, die von FM und/oder dem Genetics Review Panel als pathogen/wahrscheinlich pathogen angesehen wird, in einem oder mehreren der folgenden Gene: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 und BRIP1 oder in einem oder mehreren der DNA-Reparaturgene, die im FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx)-Panel getestet wurden, einschließlich der folgenden Gene (Mutationsanalyseergebnisse der Foundation One, die vor der Aufnahme in diese Studie durchgeführt wurden, können für die Eignungsprüfung akzeptiert werden und für den Fall, dass sich ein Patient keiner Biopsie unterziehen kann und Tumor nicht verfügbar ist, kann eine Flüssigbiopsie von Foundation Medicine durchgeführt werden): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Hinweis: FoundationOneCDx (F1CDx) ist ein auf Sequenzierung basierendes In-vitro-Diagnosegerät der nächsten Generation zum Nachweis von Substitutionen, Insertions- und Deletionsänderungen (Indels) und Kopienzahländerungen (CNAs) in 324 Genen und ausgewählten Genumlagerungen sowie genomischen Signaturen, einschließlich Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Tumormutationslast (TMB) unter Verwendung von DNA, die aus formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeproben isoliert wurde
  • Patienten mit gutartigen oder Varianten unbekannter Signifikanz, wie vom FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx)-Gremium und der Überprüfung des Genetics Review Panel bestimmt, werden eingeschlossen, um ihr Überleben zu verfolgen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Nachweis einer Krankheitsprogression gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Version 1.1) während der Behandlung oder nach der letzten Therapiedosis mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie und/oder einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (Atezolizumab , Pembrolizumab, Nivolumab, Avelumab oder Durvalumab) (2-wöchige Auswaschung nach Chemotherapie und 4-wöchige Auswaschung nach monoklonalen Antikörpern erforderlich)
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (oder Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (für Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dL)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (für Personen mit Lebermetastasen AST/ALT = < 5 x ULN)
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Hämoglobin >= 10 g/dl; Transfusionen sind erlaubt
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb der institutionellen Grenzen von 1,25 x ULN, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde oder der Patient ein direktes orales Antikoagulans (DOA) erhält
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Olaparib ausschließen würden

• Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Olaparib das Überleben und die Entwicklung des Embryos negativ beeinflusst. Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner zustimmen, während der Studienteilnahme und für mindestens einen (1) Monat nach der letzten Olaparib-Dosis zwei (2) hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Studienteilnehmer sollten es vermeiden, während der Studie und für drei (3) Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.

  • Hinweis: Olaparib ist ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung oder Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), wenn sie durch einen gesetzlichen Vertreter (LAR) vertreten werden
• Die Patienten müssen eine archivierte Tumorprobe für die Mutationsanalyse bereitstellen oder bereit sein, sich einer obligatorischen Screening-Biopsie zu unterziehen. Für den Fall, dass der Patient sich keiner Biopsie unterziehen kann und kein Tumor vorhanden ist, wird eine Flüssigbiopsie von Foundation Medicine durchgeführt

• Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr her
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit Olaparib oder einem anderen PARP-Hemmer (PARPi) behandelt wurden
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie; oder Baseline-Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten, falls klinisch indiziert
• Anhaltende Toxizitäten (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Patienten können sich während des Screenings in anderen klinischen Studien oder einer Behandlung befinden, um die Eignung zu bestimmen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung von Olaparib zurückzuführen sind

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine Auswaschphase vor Beginn von Olaparib für Patienten unter CYP3A-Inhibitoren beträgt 2 Wochen; und die erforderliche Auswaschphase für CYP3A-Induktoren beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe

  • Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig aktualisierte medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist
• Jede chronische oder gleichzeitige akute Lebererkrankung
• Vorgeschichte von Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung

• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung oder Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
  • Instabile oder unbehandelte Herzzustände oder Ejektionsfraktion von < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden ungeeignet für das Studium
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
• Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung) kurativ behandelt ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre. Patienten mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs oder lokalisiertem reseziertem Prostatakrebs in der Vorgeschichte können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und der Patient frei von rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Ruheelektrokardiogramm (EKG) mit korrigiertem QT (QTc) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)