Teste de olaparibe em pacientes com câncer de bexiga avançado ou metastático (câncer que se espalhou) e outros tumores geniturinários com alterações genéticas de reparo de DNA

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de câncer não prostático GU

• Os pacientes devem ter o teste Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) e se enquadrar em um dos seguintes grupos:

  • Presença confirmada de alteração associada ao câncer considerada patogênica/provavelmente patogênica pela FM e/ou pelo Painel de Revisão Genética em um ou mais dos seguintes genes: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 e BRIP1 ou em um ou mais dos genes de reparo de DNA testados no painel FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx), incluindo os seguintes genes (os resultados da análise de mutação Foundation One realizados antes da inscrição neste estudo podem ser aceitos para revisão de elegibilidade e no caso de um paciente não poder ser submetido a uma biópsia e tumor não está disponível, biópsia líquida Foundation Medicine pode ser realizada): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Nota: FoundationOneCDx (F1CDx) é um dispositivo de diagnóstico in vitro baseado em sequenciamento de próxima geração para detecção de substituições, alterações de inserção e deleção (indels) e alterações no número de cópias (CNAs) em 324 genes e rearranjos de genes selecionados, bem como assinaturas genômicas, incluindo instabilidade de microssatélites (MSI) e carga mutacional tumoral (TMB) usando DNA isolado de espécimes de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE)
  • Pacientes com variantes benignas ou de significado desconhecido conforme determinado pelo painel FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) e revisão do Painel de Revisão Genética serão incluídos para serem seguidos quanto à sobrevivência
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Evidência de progressão da doença conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1) durante o tratamento ou após a dose mais recente da terapia com pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina e/ou um inibidor do ponto de controle imunológico (atezolizumabe , pembrolizumabe, nivolumabe, avelumabe ou durvalumabe) (requer 2 semanas de intervalo da quimioterapia e 4 semanas de intervalo dos anticorpos monoclonais)
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de olaparibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (ou Karnofsky >= 70%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (para indivíduos com doença de Gilbert documentada bilirrubina total =< 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x limite superior institucional do normal (para indivíduos com metástase hepática AST/ALT =< 5 x LSN)
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Hemoglobina >= 10 g/dL; transfusões são permitidas
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro dos limites institucionais de 1,25 x LSN, exceto quando um anticoagulante lúpico foi confirmado ou o paciente está em uso direto de anticoagulante oral (DOA)
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de olaparibe

• Dados pré-clínicos indicam que o olaparibe afeta adversamente a sobrevivência e o desenvolvimento embriofetal. Portanto, as mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em usar duas (2) formas altamente eficazes de contracepção durante a participação no estudo e por pelo menos um (1) mês após a última dose de olaparibe. Os participantes masculinos do estudo devem evitar ter filhos ou doar esperma durante o estudo e por três (3) meses após a última dose de olaparibe.

  • Nota: Olaparibe é um inibidor de PARP com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito ou pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) se forem representados por um representante legalmente autorizado (LAR)
• Os pacientes devem fornecer uma amostra de tumor de arquivo para análise de mutação ou estar dispostos a se submeter a uma biópsia de triagem obrigatória. Caso o paciente não possa ser submetido à biópsia e o tumor não esteja disponível, a biópsia líquida da Foundation Medicine será realizada

• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
  • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram tratamento anterior com olaparibe ou qualquer outro inibidor de PARP (PARPi)
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda; ou características basais sugestivas de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado
• Toxicidades persistentes (>= Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos [CTCAE] grau 2) com exceção de alopecia, causada por terapia anterior contra o câncer
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. Os pacientes podem estar em outros ensaios clínicos ou tratamento durante a triagem para determinar a elegibilidade
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao olaparibe

• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A não são elegíveis. Um período de washout antes de iniciar olaparibe para pacientes em uso de inibidores de CYP3A é de 2 semanas; e o período de washout necessário para indutores de CYP3A é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes

  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente textos de referência médica atualizados com frequência, como o Physicians' Desk Reference. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o olaparibe é um agente inibidor de PARP com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos
• Qualquer doença hepática crônica ou aguda concomitante
• Histórico de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT) ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição

• Doença ou doença concomitante não controlada, incluindo, entre outros:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa
  • Condições cardíacas instáveis ​​ou não tratadas ou fração de ejeção de < 50%, conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
  • Diabetes mellitus descontrolado
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente impróprio para o estudo
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais
• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado ou câncer de próstata ressecado localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática
• Eletrocardiograma (ECG) de repouso com QT corrigido (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)