Testowanie olaparybu u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego i innymi nowotworami układu moczowo-płciowego ze zmianami genetycznymi związanymi z naprawą DNA

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka GU niezwiązanego z prostatą

• Pacjenci muszą przejść testy zgodne z ustawą Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) i należeć do jednej z następujących grup:

  • Potwierdzona obecność zmiany związanej z rakiem, uznanej za patogenną/prawdopodobnie patogenną przez FM i/lub Genetics Review Panel w jednym lub więcej z następujących genów: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 i BRIP1 lub w jednym lub więcej genów naprawy DNA testowanych w panelu FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx), w tym następujących genów (wyniki analizy mutacji Foundation One przeprowadzonej przed włączeniem do tego badania mogą zostać przyjęte do oceny kwalifikowalności oraz w przypadku, gdy pacjent nie może przejść biopsji i nowotwór jest niedostępny, można wykonać płynną biopsję Foundation Medicine): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Uwaga: FoundationOneCDx (F1CDx) to oparte na sekwencjonowaniu urządzenie diagnostyczne in vitro nowej generacji do wykrywania substytucji, zmian insercyjnych i delecyjnych (indele) oraz zmian liczby kopii (CNA) w 324 genach i wybranych rearanżacjach genów, a także sygnatur genomowych, w tym niestabilność mikrosatelitarna (MSI) i obciążenie mutacją guza (TMB) przy użyciu DNA wyizolowanego z próbek tkanek nowotworowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE)
  • Pacjenci z łagodną postacią lub wariantami o nieznanym znaczeniu, jak określono w panelu FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) i przeglądzie Genetics Review Panel, zostaną włączeni do obserwacji pod kątem przeżycia
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Dowody na progresję choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja 1.1) podczas leczenia lub po ostatniej dawce terapii z co najmniej jednym schematem chemioterapii opartym na związkach platyny i (lub) inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (atezolizumabem) , pembrolizumab, niwolumab, awelumab lub durwalumab) (wymagane 2-tygodniowe wypłukiwanie z chemioterapii i 4-tygodniowe wypłukiwanie z przeciwciał monoklonalnych)
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania olaparybu u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (lub Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (dla osób z udokumentowaną chorobą Gilberta bilirubina całkowita =< 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji (u pacjentów z przerzutami do wątroby AspAT/ALT =< 5 x GGN)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobina >= 10 g/dl; dozwolone są transfuzje
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) w granicach 1,25 x GGN, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono antykoagulant toczniowy lub pacjent przyjmuje bezpośredni doustny antykoagulant (DOA)
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować leki doustne i nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie olaparybu

• Dane przedkliniczne wskazują, że olaparyb niekorzystnie wpływa na przeżycie i rozwój zarodka i płodu. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy powinni wyrazić zgodę na stosowanie dwóch (2) wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej jeden (1) miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu. Mężczyźni uczestniczący w badaniu powinni unikać ojcostwa lub oddawania nasienia w trakcie badania i przez trzy (3) miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu.

  • Uwaga: Olaparib jest inhibitorem PARP o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody lub pacjentów z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), jeśli są reprezentowani przez przedstawiciela ustawowego (LAR)
• Pacjenci muszą dostarczyć archiwalną próbkę guza do analizy mutacji lub wyrazić chęć poddania się obowiązkowej biopsji przesiewowej. W przypadku, gdy pacjent nie może poddać się biopsji, a guz jest niedostępny, zostanie wykonana biopsja płynna Foundation Medicine

• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci chcą i są w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni olaparybem lub jakimkolwiek innym inhibitorem PARP (PARPi)
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową; lub cechy wyjściowe sugerujące zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli istnieją wskazania kliniczne
• Utrzymująca się toksyczność (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 2) z wyjątkiem łysienia spowodowanego wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane. Pacjenci mogą brać udział w innych badaniach klinicznych lub leczeniu podczas badania przesiewowego w celu określenia kwalifikowalności
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym olaparybu

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A, nie kwalifikują się. Okres wymywania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu u pacjentów stosujących inhibitory CYP3A wynosi 2 tygodnie; a wymagany okres wypłukiwania induktorów CYP3A wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych środków

  • Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanych medycznych tekstów referencyjnych, takich jak Physicians' Desk Reference. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest inhibitorem PARP o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym
• Każda przewlekła lub współistniejąca ostra choroba wątroby
• Historia udaru, przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem

• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub choroba, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
  • Niestabilne lub nieleczone choroby serca lub frakcja wyrzutowa < 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)
  • Niekontrolowana cukrzyca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłyby, że pacjent nieodpowiednie do nauki
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) z powodu ryzyka przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1, stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez >= 5 lat. Pacjenci z miejscowym potrójnie ujemnym rakiem piersi w wywiadzie lub miejscowym rakiem gruczołu krokowego po resekcji mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją i że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)