Olaparibin testaus potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen (leviänyt syöpä) virtsarakon syöpä ja muut sukuelinten kasvaimet, joilla on DNA-korjaus geneettisiä muutoksia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi, joka ei ole eturauhasen GU-syöpä

• Potilailla on oltava Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -testi, ja heidän tulee kuulua johonkin seuraavista ryhmistä:

  • Vahvistettu syöpään liittyvän muutoksen esiintyminen, jota FM ja/tai Genetics Review Panel pitävät patogeenisena/todennäköisenä patogeenisena yhdessä tai useammassa seuraavista geeneistä: BRCA1, BRCA2, ATM, BAP1, MSH2, PALB2 ja BRIP1 tai yhdessä tai useammassa FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) -paneelissa testatuista DNA-korjausgeeneistä, mukaan lukien seuraavat geenit (Foundation One -mutaatioanalyysin tulokset, jotka on suoritettu ennen osallistumista tähän tutkimukseen, voidaan hyväksyä kelpoisuusarviointiin ja siinä tapauksessa, että potilaalle ei voida tehdä biopsiaa ja kasvain ei ole saatavilla, Foundation Medicine -nestebiopsia voidaan suorittaa): ABL1, ATR, ATRX, BARD1, BRD4, CCND1, CHEK1, CHEK2, DOT1L, FANCC, FANCE, FANCG, FANCL, IKBKE, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NPM1, PMS2, POLD1, POLE, RAD51, SMARCB1, STK11, TP53

    • Huomautus: FoundationOneCDx (F1CDx) on seuraavan sukupolven sekvensointiin perustuva in vitro -diagnostiikkalaite substituutioiden, insertio- ja deleetiomuutosten (indelit) ja kopiomäärämuutosten (CNA:iden) havaitsemiseen 324 geenissä ja valikoiduissa geenien uudelleenjärjestelyissä sekä genomikirjoituksessa, mukaan lukien mikrosatelliitin epävakaus (MSI) ja kasvaimen mutaatiotaakka (TMB) käyttämällä DNA:ta, joka on eristetty formaliinilla kiinnitetyistä parafiiniin upotetuista (FFPE) kasvainkudosnäytteistä
  • Potilaat, joilla on hyvänlaatuisia tai muunnelmia, joiden merkitys on tuntematon FoundationOne FoundationOneCDx (F1CDx) -paneelin ja Genetics Review Panel -katsauksen mukaan, otetaan mukaan eloonjäämisen suhteen.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuilla kliinisen tutkimuksen perusteella
• Todisteet taudin etenemisestä kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereissä (RECIST) (versio 1.1) määritellyn mukaisesti hoidon aikana tai viimeisimmän vähintään yhden platinapohjaisen kemoterapian ja/tai immuunivasteen estäjän (atetsolitsumabi) annoksen jälkeen , pembrolitsumabi, nivolumabi, avelumabi tai durvalumabi) (2 viikon kemoterapia ja 4 viikon poisto monoklonaalisista vasta-aineista vaaditaan)
• Ikä >= 18 vuotta. Koska olaparibin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (tai Karnofsky >= 70 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (henkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, kokonaisbilirubiini = < 3,0 mg/dl)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja (potilailla, joilla on maksametastaasi AST/ALT =< 5 x ULN)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobiini >= 10 g/dl; verensiirrot ovat sallittuja
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) 1,25 x ULN:n laitosrajoissa, paitsi jos lupus-antikoagulantti on vahvistettu tai potilas saa suoraa oraalista antikoagulanttia (DOA)
• Potilaiden tulee sietää suun kautta otettavia lääkkeitä, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät olaparibin imeytymisen

• Prekliiniset tiedot osoittavat, että olaparibi vaikuttaa haitallisesti alkion eloonjäämiseen ja kehitykseen. Siksi hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän kumppaniensa tulee sopia kahden (2) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämisestä koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään yhden (1) kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten tulee välttää lapsen hankkimista tai siittiöiden luovuttamista tutkimuksen aikana ja kolmen (3) kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen.

  • Huomautus: Olaparib on PARP-inhibiittori, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin olaparibihoidon seurauksena imeväisillä on mahdollinen haittatapahtumien riski, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja tai potilaat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), jos heitä edustaa laillisesti valtuutettu edustaja (LAR)
• Potilaiden on toimitettava arkistoitu kasvainnäyte mutaatioanalyysiä varten tai oltava valmiita pakolliseen seulontabiopsiaan. Jos potilaalle ei voida tehdä biopsiaa eikä kasvainta ole saatavilla, Foundation Medicine -nestebiopsia suoritetaan

• Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
  • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
  • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Potilaat ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa olaparibilla tai millä tahansa muulla PARP-estäjillä (PARPi)
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia; tai lähtötilanteen piirteet, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään tai akuuttiin myelooiseen leukemiaan perifeerisen veren näytteessä tai luuydinbiopsiassa, jos se on kliinisesti aiheellista
• Pysyvät toksisuudet (>= Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], luokka 2) lukuun ottamatta alopesiaa, joka johtuu aikaisemmasta syöpähoidosta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Potilaat voivat olla muissa kliinisissä tutkimuksissa tai hoidossa seulonnan aikana kelpoisuuden määrittämiseksi
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, on suljettava pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus olaparibin

• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Potilaiden poistumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa potilailla, jotka saavat CYP3A-estäjiä. ja CYP3A-induktorien vaadittu poistumisaika on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla

  • Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibi on PARP-inhibiittori, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia.
• Mikä tahansa krooninen tai samanaikainen akuutti maksasairaus
• Aiemmin aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista

• Hallitsematon samanaikainen sairaus tai sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Jatkuva tai aktiivinen infektio
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö
  • Epästabiilit tai hoitamattomat sydänsairaudet tai ejektiofraktio < 50 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)
  • Hallitsematon diabetes mellitus
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan saada potilaan sopimatonta tutkimukseen
• Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
• Potilaat, joilla on tiedossa aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C), koska riski tartuttaa infektio veren tai muiden kehon nesteiden kautta
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulasyöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen vaikutus), joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä sairaudesta >= 5 vuoteen. Potilaat, joilla on ollut paikallinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä tai paikallinen resektoitu eturauhassyöpä, voivat olla kelpoisia, jos he ovat saaneet adjuvanttikemoterapiansa yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja että potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta.
• Lepoelektrokardiogrammi (EKG) korjatulla QT:llä (QTc) > 470 ms 2 tai useammalla aikapisteellä 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
• Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)