治疗性低温加神经肌肉阻滞治疗 COVID-19 ARDS 患者的试点随机对照试验 (CHILL-pilot)

背景：

尽管最近在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的支持治疗方面取得了进展，但死亡率仍然 >40%。 发烧恶化和体温过低减轻 ALI 动物模型和 ARDS 患者的小型非随机化。 由于只要颤抖被阻止，体温过低就会减少氧气的利用，因此 TH 可以通过允许较低水平的辅助通气来部分减少伤害。 TH 可能通过直接改变内皮细胞、上皮细胞和白细胞中的温度依赖性细胞过程来发挥额外的肺保护作用。 神经肌肉阻滞 (NMB) 是阻止颤抖的最终治疗方法，经常用于 ARDS 患者以促进呼吸机管理。 由于最近完成的 NHLBI PETAL ROSE 试验表明 NMB 对中度至重度 ARDS 患者既无益处也无害，因此研究人员将 TH 与 NMB 结合使用以减少颤抖。 一项针对 8 名 ARDS 患者的开放标签研究表明，在中度至重度 ARDS 患者中研究 TH + NMB 是可行的。 此外，与历史对照组相比，接受 TH + NMB 治疗的患者有更多的 28 天无呼吸机天数 (VFD)、无 ICU 天数 (ICU-FD) 和更高的住院生存率（75% 对 25%；p = 0.027）有 ARDS 和 NMB 但没有 TH。 在历史比较的范围内，这些结果支持对 ARDS 中 TH 的进一步研究。 一项由国防部资助的 TH+NMB 多中心试验将在 2020 年秋季开始招募中度至重度 ARDS 患者。 由于 COVID-19 已成为 ARDS 的最常见原因，因此了解 COVID-19 相关 ARDS 患者是否可以纳入多中心试验非常重要。

研究重点：我们将对 20 名 COVID-19 相关 ARDS 患者进行 48 小时 TH+NMB 与常规温度管理的单点可行性和安全性 RCT 试点。 我们还将分析疗效标志物，以帮助确定多中心试验中使用的治疗持续时间（48 小时）是否适合 COVID-19 相关 ARDS 患者。 该试验的结果帮助我们决定是否将 COVID-19 相关 ARDS 患者纳入我们计划的 TH+NMB 多中心试验，以治疗各种原因引起的 ARDS 患者，或者进行一项针对 COVID-19 相关 ARDS 患者的单独试验。

主要和次要目标：主要目标是评估 48 小时 TH+NMB 治疗方案的安全性和可行性。 次要目标是比较 TH+NMB 和对照组在多中心试验中使用的疗效标记物。

研究设计：CHILL 试验是单中心随机对照试验。

干预：研究干预是 TH 至核心温度 34°-35°C + NMB 48 小时。 TH+NMB 组的患者将接受深度镇静、连续输注顺式阿曲库铵和机械通气至少 48 小时。 关于过渡到独立呼吸、拔管和从 ICU 转移的决定将基于 CHILL 研究方案中的标准。

TH+NMB：一旦镇静和 NMB 得到确认，TH 将开始使用表面冷却至 34°-35°C。 温度将从中央探头测量。 一旦达到目标温度，TH 将维持 48 小时。 然后患者将以 0.3°C/h 的速度重新升温至 35.5°C，并移除冷却装置。 TH 后发热抑制不是 CHILL 方案的一部分，将由主要 ICU 团队自行决定执行。 TH+NMB 将因持续性严重心动过缓、无法控制的出血和顽固性心律失常而中止。

通常的体温管理：患者将接受轻度镇静（RASS 0 至 -1）。 在随机化后 54 小时治疗期间，如果核心温度 >38°C，将给予对乙酰氨基酚，如果核心温度在接受对乙酰氨基酚后 ≥45 分钟内保持 >38°C，将开始表面降温，并调整以维持核心温度≤38° C。 如果核心温度 ≤ 36°C，该手臂中的患者将接受表面加温至核心温度 37°C。 在 54 小时治疗期之后，温度将由主要 ICU 团队自行决定进行管理。

伴随治疗：由于俯卧位可以独立提高 ARDS 患者的生存率，因此俯卧位的开始和停止规则已经制定好。

主要和次要终点：

主要终点：将记录前四个研究日中每一天的每 2 小时内的低核心温度和高核心温度。 将确定达到目标温度所需的时间以及 TH+NMB 臂中目标范围内的读数百分比。

次要终点：

临床：(a) 28 天 VFD。 28 天的 VFD 将在第 28 天计算。 (b) 28 天 ICU-FD：。 28 天的 ICU-FD 将在第 28 天计算； (c) 第 0、1、2、3、4 和 7 天的非神经 SOFA 评分； (d) 出院时的格拉斯哥昏迷评分； (e) 60 天和 90 天的存活率； (f) 60 天和 90 天的功能状态。 蒙特利尔认知评估工具 (MOCA) 将在 ICU 和出院时使用。

生理学：(a) 第 3 天和第-7 天的驱动压力； (b) 第 3 天和第 7 天的氧饱和度指数 (OSI)。

血浆生物标志物：第 0、1、2、3、4 和 7 天血浆 IL-1ß、IL-6、IL-8、IL-18、可溶性 RAGE、表面活性蛋白-D、可溶性 ICAM-1、MMP8 和可溶性 TNFRI。

安全：

1. 对于第一个 54 小时：(a) 连续心脏监测伴有低血压需要静脉注射的心动过缓。 液体或血管加压药； (b) 每 6 小时测量一次血糖； (c) 每 12 小时补充钾、镁和磷酸盐； (d) 显着出血事件（需要 2u 浓缩红细胞或手术或介入放射学干预）
2. 前 7 天： (a) 呼吸机相关性肺炎 (VAP)； (b) 其他继发感染； (c) 监测严重不良事件

临床和实验室评估时间表：

1. 释义：

   1. 第 0 天：随机化日
   2. 综合代谢组 (CMP)：包括基本电解质、BUN、肌酐、ALT、AST、碱性磷酸酶、胆红素、钙、镁、磷酸盐、C 反应蛋白 (CRP)
   3. CBC：全血细胞计数
   4. 驱动压 = 平台压 - 患者不做吸气时的 PEEP（在 NMB 上或 NMB 后观察到的 RR 在设定的呼吸机速率下）
   5. OSI = 平均气道压力 x 100 x FIO2/SpO2
2. 临床和研究实验室测试：将在研究日的第 1、2、3、4 和 7 天的 8:00-10:00 随机收集两个紫顶（EDTA；14 毫升血液）试管用于生物标志物分析1、2、3、4 和 7。次要临床结果需要在入组时和研究日 1、2、3、4 进行临床实验室检测，并将尽可能作为常规临床护理的一部分在 6:00 进行-10:00 AM 和 6:00-10:00 PM

3. 第 -2 至 0 天（筛选和登记）：为了促进纳入窗口内的随机化，我们将在部分满足随机化标准的基础上同意并登记，并在满足所有标准后随机化。 COVID-19 患者接受机械通气 ≤ 7 天，双侧肺部混浊不能完全用胸腔积液、肺不张或静水性肺水肿解释 <48 小时，将被录取，当 P/F 比值 <200 时将被随机分配. 在没有动脉血气值的患者中，P/F 比率将根据 Brown 等人所述的 SpO2 读数推断。 （胸部 150:307；2016）。

   1. 育龄妇女的妊娠试验
   2. 根据能力获得患者或合法授权代表 (LAR) 的知情同意
   3. 完成筛选、注册和随机化 CRF。
   4. 如果入组时 P/F<200，则继续进行随机化，否则遵循直到 P/F<200 或患者退出 48 小时 ARDS 或 7 天机械通气窗口。

3. 第 0 天（随机化日）：Pt。在屏幕中识别：

1. 获得用于研究测试的基线血浆。 如果自上次 CBC 和 CMP 以来 >8 小时或自上次 CRP 以来 >24 小时，则将新样本发送到实验室。
2. 随机化。
3. 如果患者没有中央温度探头，请放置食道探头。
4. 对于 TH+NMB 臂，确认充分镇静 (RASS -4) 和 NMB（四列 ≤2 抽搐）并启动 TH 协议。
5. 完整的随机化工作表以及随机化和基线数据 CRF

6. 注意开始降温的时间和患者首次达到基线 CRF 目标温度的时间

   4.第 1-4 天：

A。填写每日 CRF b. 收集血浆用于研究测试。 C。 测量驱动压力和 OSI d． 确保 CBC 和 CMP 每 12 小时发送一次，CRP 每 24 小时发送一次。在第 3 天 f 冷却 48 小时后开始复温。 完成独立呼吸清单表（如果适用） g. 评估不良事件

5. 第 5-6 天：

A。跟踪呼吸机状态、ICU 状态、存活率、SAE b。 每天关注 CRP c. 完成独立呼吸检查表（如果适用） d. 评估不良事件

6. 第 7 天：

A。填写第 7 天的 CRF b. 收集血浆用于研究测试。 C。 测量驱动压力和 OSI d． 确保 CBC、CMP 和 CRP 已发送。 f. 完成独立呼吸检查表（如果适用） 评估不良事件

7. 第 8-27 天：

A。跟踪呼吸机状态、ICU 状态、存活率、SAE b。 完成独立呼吸检查表（如果适用）

8. 第 28 天：

1. 完成第 28 天 CRF

2. 计算 28 天 VFD 和 ICU-FD

   9. 当患者从 ICU 出院时，完成 ICU 出院 CRF

   10. 当患者出院时，填写出院 CRF。

   11. 第 60 天和第 90 天：跟进患者状况。 完成电话跟进 CRF。

   研究人群：在过去 2 周内通过 PCR 检测诊断为 COVID-19 的成年患者，并且根据柏林标准进行中度至重度 ARDS（P/F < 200，而 PEEP ≥ 8 cm H2O）持续时间 <48 小时。

   数据分析：这是一项试点试验，旨在确定是否应将 COVID-19 相关 ARDS 患者纳入 TH+NMB 多中心试验，以治疗各种原因引起的 ARDS 患者。 该试验的数据将不会与计划中的多中心试验的数据合并。 该试点研究的主要分析将确定 TH+NMB 方案在维持目标温度方面的有效性，并确定 TH+NMB 方案在该患者群体中是否存在任何安全问题。

   数据管理：该试点 RCT 的数据将记录在纸质 CRF 上。 将实时检查所有字段的填写情况。 这些表格的设计与为多中心试验开发的电子版本兼容。

   随机化计划：研究人员将使用随机化协议，使用预先生成的随机分配列表对前向状态进行分层。 分配将使用基于 Excel 的内部分配工具进行，该工具使观察员无法看到分配列表。

   受试者参与持续时间：干预的持续时间，TH + NMB 与通常的温度管理相比，为 48 小时，随后在 TH 组中复温 3-6 小时。 当受试者复温至核心温度≥35.5°C 时，将停用 NMB 并减少镇静作用。 在连续肾脏替代治疗 (CRRT) 期间的对照组发热和体温过低将按照随机化后 54 小时的方案进行治疗。 将在研究第 7 天收集生理和临床参数。 长达 90 天的住院随访将包括确定 28 天 VFD 和 ICU-FD，以及出院日期。 当患者恢复能力时，将获得继续参与的同意

   研究持续时间：预计在 6 个月内完成注册。