ARDS가 있는 COVID-19 환자의 치료적 저체온 요법과 신경근 차단의 파일럿 RCT (CHILL-pilot)

배경:

급성호흡곤란증후군(ARDS) 환자에 대한 지지 요법의 최근 발전에도 불구하고 사망률은 여전히 ​​40% 이상입니다. 열이 악화되고 저체온증이 ALI의 동물 모델을 완화하고 ARDS 환자의 소규모 비 무작위화에서 완화합니다. 저체온증은 떨림이 차단되는 한 산소 사용을 감소시키기 때문에 TH는 보조 환기 수준을 낮추어 부상을 부분적으로 줄일 수 있습니다. TH는 내피, 상피 및 백혈구에서 온도 의존적 ​​세포 과정을 직접 수정하여 추가적인 폐 보호 효과를 발휘할 가능성이 있습니다. 신경근 차단(NMB)은 떨림을 차단하는 궁극적인 치료법이며 인공호흡기 관리를 용이하게 하기 위해 ARDS 환자에게 자주 사용됩니다. 최근에 완료된 NHLBI PETAL ROSE 시험에서 NMB가 중등도에서 중증 ARDS 환자에게 혜택도 해로움도 주지 않는 것으로 나타났기 때문에 연구자들은 떨림을 줄이기 위해 TH를 NMB와 함께 묶었습니다. 8명의 ARDS 환자에 대한 공개 라벨 연구에서 중등도에서 중증 ARDS 환자의 TH + NMB 연구가 실현 가능한 것으로 나타났습니다. 또한 TH + NMB로 치료받은 환자는 과거 대조군보다 28일 인공호흡기 없는 일수(VFD), ICU 없는 일수(ICU-FD) 및 더 큰 병원 생존(75% 대 25%; p = 0.027)을 보였습니다. ARDS 및 NMB는 있지만 TH는 없습니다. 역사적 비교의 한계 내에서 이러한 결과는 ARDS에서 TH에 대한 추가 연구를 지원합니다. 중등도에서 중증 ARDS 환자를 대상으로 국방부가 자금을 지원하는 TH+NMB의 IIb상 다기관 시험이 2020년 가을에 등록을 시작할 예정입니다. COVID-19가 ARDS의 가장 흔한 원인이 되었기 때문에 COVID-19 관련 ARDS 환자가 다기관 임상시험에 포함될 수 있는지 여부를 이해하는 것이 중요합니다.

연구 포커스: COVID-19 관련 ARDS 환자 20명을 대상으로 48시간 동안 TH+NMB의 단일 사이트 타당성 및 안전성 RCT 파일럿 대 일반적인 온도 관리를 수행할 예정입니다. 또한 다기관 임상시험에서 사용할 치료 기간(48시간)이 코로나19 관련 ARDS 환자에게 적절한지 판단하는 데 도움이 되는 효능 마커를 분석할 예정이다. 이 파일럿의 결과는 모든 원인의 ARDS에서 TH+NMB의 계획된 다기관 시험에 COVID-19 관련 ARDS 환자를 포함할지 또는 COVID-19 관련 ARDS 환자에 초점을 맞춘 별도의 시험을 추구할지 여부를 결정하는 데 도움이 됩니다.

1차 및 2차 목표: 1차 목표는 48시간 TH+NMB 치료 프로토콜의 안전성과 타당성을 평가하는 것입니다. 2차 목적은 다기관 시험에서 사용될 효능 마커에 대한 TH+NMB와 대조군을 비교하는 것입니다.

연구 설계: CHILL 시험은 단일 센터 RCT입니다.

개입: 연구 개입은 48시간 동안 TH에서 심부 온도 34°-35°C + NMB입니다. TH+NMB 그룹의 환자는 깊은 진정, cisatracurium의 지속적인 주입 및 최소 48시간 동안 기계적 환기를 받게 됩니다. 비보조 호흡으로의 전환, 발관 및 ICU에서 이송에 대한 결정은 CHILL 연구 프로토콜의 기준을 기반으로 합니다.

TH+NMB: 진정 및 NMB가 확인되면 표면 냉각을 사용하여 TH를 34°-35°C로 시작합니다. 온도는 중앙 프로브에서 측정됩니다. 목표 온도에 도달하면 TH가 48시간 동안 유지됩니다. 그런 다음 환자를 0.3°C/h씩 35.5°C로 재가온하고 냉각 장치를 제거합니다. TH 후 열 억제는 CHILL 프로토콜의 일부가 아니며 일차 ICU 팀의 재량에 따라 수행됩니다. TH+NMB는 지속적인 중증 서맥, 조절되지 않는 출혈 및 난치성 부정맥의 경우 중단됩니다.

일반적인 체온 관리: 환자는 가벼운 진정제(RASS 0 ~ -1)를 받습니다. 무작위 배정 후 54시간의 치료 기간 동안 심부 체온 >38°C에 대해 아세트아미노펜을 투여하고, 아세트아미노펜 투여 후 ≥45분 이내에 심부 체온이 >38°C로 유지되고 심부 체온을 ≤38°로 유지하도록 조정하면 표면 냉각이 시작됩니다. 씨. 심부 체온이 36°C 이하인 경우 이 팔의 환자는 심부 체온 37°C까지 표면을 따뜻하게 합니다. 54시간 치료 후 온도는 1차 ICU 팀의 재량에 따라 관리됩니다.

병용 치료: 엎드린 자세가 독립적으로 ARDS의 생존을 향상시키기 때문에 엎드린 자세에 대한 시작 및 중지 규칙이 프로토콜화되었습니다.

1차 및 2차 종점:

1차 종점: 각 2시간 기간의 낮은 심부 체온과 높은 심부 체온은 처음 4일 동안 각각 기록됩니다. 목표 온도에 도달하는 데 필요한 시간과 TH+NMB 암의 목표 범위 내 판독값 비율이 결정됩니다.

보조 끝점:

임상: (a) 28일 VFD. 28일 VFD는 28일에 계산됩니다. (b) 28일 ICU-FD:. 28일 ICU-FD는 28일에 계산됩니다. (c) 0일, 1일, 2일, 3일, 4일 및 7일차 비신경학적 SOFA 점수; (d) 퇴원 시 글래스고 혼수 점수; (e) 60일 및 90일 생존; (f) 60일 및 90일 기능 상태. 몬트리올 인지 평가 도구(MOCA)는 ICU 및 퇴원 시 시행됩니다.

생리학적: (a) 제3일 및 제7일 운전 압력; (b) 3일 및 7일 산소 포화 지수(OSI).

혈장 바이오마커: 0, 1, 2, 3, 4 및 7일 혈장 IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, 가용성-RAGE, 계면활성제 단백질-D, 가용성 ICAM-1, MMP8 및 가용성 TNFRI.

안전:

1. 처음 54시간 동안: (a) i.v.가 필요한 저혈압과 관련된 서맥에 대한 지속적인 심장 모니터링. 체액 또는 승압제; (b) 매 6시간 혈당 측정; (c) 12시간마다 칼륨, 마그네슘 및 인산염; (d) 상당한 출혈 사례(2u 충전 적혈구 또는 외과적 또는 중재적 방사선 개입이 필요함)
2. 처음 7일: (a) 인공호흡기 관련 폐렴(VAP); (b) 기타 2차 감염; (c) SAE 모니터링

임상 및 실험실 평가 일정:

1. 정의:

   1. 0일: 무작위화일
   2. 종합 대사 패널(CMP): 염기성 전해질, BUN, 크레아티닌, ALT, AST, 알칼리 포스파타제, 빌리루빈, 칼슘, 마그네슘, 인산염, C 반응성 단백질(CRP) 포함
   3. CBC: 전체 혈구 수
   4. 운전 압력 = 고원 압력 - 흡기 노력을 하지 않는 환자의 PEEP(NMB 또는 포스트-NMB 및 설정된 인공호흡기 속도에서 관찰된 RR)
   5. OSI = 평균 기도압 x 100 x FIO2/SpO2
2. 임상 및 연구 실험실 테스트: 바이오마커 분석을 위해 무작위로 그리고 연구일 1, 2, 3, 4 및 7일에 연구일의 8:00-10:00에 2개의 퍼플 탑(EDTA; 14ml 혈액) 튜브를 수집합니다. 1, 2, 3, 4, 7. 등록 시 및 연구 1, 2, 3, 4일에 2차 임상 결과에 필요한 임상 실험실 검사, 가능할 때마다 일반적인 임상 치료의 일부로 6:00에 수행됨) -오전 10시 및 오후 6시~10시

3. -2일에서 0일(선별 및 등록): 포함 기간 내에서 무작위화를 용이하게 하기 위해 무작위화 기준의 부분적 충족에 따라 동의 및 등록하고 모든 기준이 충족되면 무작위화합니다. 7일 이하 동안 기계 환기를 받고 48시간 미만 동안 흉막 삼출, 무기폐 또는 정수압 폐부종으로 완전히 설명되지 않는 양측 폐 혼탁이 있는 COVID-19 환자에게 등록이 제공되며 P/F 비율이 <200일 때 무작위 배정됩니다. . 동맥혈 가스 값이 없는 환자의 경우 P/F 비율은 Brown 등이 설명한 대로 SpO2 판독값에서 유추됩니다. (체스트 150:307; 2016).

   1. 가임기 여성의 임신 검사
   2. 용량에 따라 환자 또는 법적 대리인(LAR)으로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다.
   3. 스크리닝, 등록 및 무작위화 CRF를 완료합니다.
   4. 등록 시 P/F<200이면 무작위 배정을 진행하고, 그렇지 않으면 P/F<200이 되거나 환자가 48시간 ARDS 또는 7일 기계 환기 기간을 종료할 때까지 따릅니다.

3. 0일(무작위화일): Pt. 화면에서 식별:

1. 연구 테스트를 위한 기준 혈장을 얻습니다. 마지막 CBC 및 CMP 이후 8시간 이상이거나 마지막 CRP 이후 24시간 이상인 경우 새 샘플을 실험실로 보냅니다.
2. 무작위화
3. 환자에게 중앙 온도 탐침이 없으면 식도 탐침을 배치합니다.
4. TH+NMB 팔의 경우 적절한 진정(RASS -4) 및 NMB(Train of four ≤2 twitch)를 확인하고 TH 프로토콜을 시작합니다.
5. 완전한 무작위화 워크시트와 무작위화 및 기준 데이터 CRF

6. 냉각이 시작된 시간과 기준선 CRF에서 환자가 처음으로 목표 온도에 도달한 시간을 기록하십시오.

   4.1-4일차:

ㅏ. 일일 CRF 작성 b. 연구 테스트를 위해 혈장을 수집합니다. 씨. 구동 압력 및 OSI 측정 d. CBC 및 CMP가 12시간마다 전송되고 CRP가 24시간마다 전송되는지 확인합니다. e. 재가온은 3일차에 48시간 냉각 후 시작됩니다. f. 해당되는 경우 비보조 호흡 체크리스트 양식을 작성하십시오. g. 부작용 평가

5. 5-6일:

ㅏ. 인공호흡기 상태, ICU 상태, 생존, SAE를 따르십시오. b. CRP를 매일 따르십시오. c. 해당되는 경우 비보조 호흡 체크리스트 양식을 작성하십시오. d. 부작용 평가

6. 7일차:

ㅏ. Day 7 CRF를 작성합니다. b. 연구 테스트를 위해 혈장을 수집합니다. 씨. 구동 압력 및 OSI 측정 d. CBC, CMP 및 CRP가 전송되었는지 확인합니다. e. 해당되는 경우 비보조 호흡 체크리스트 양식을 작성하십시오. f. 부작용 평가

7. 8-27일:

ㅏ. 인공호흡기 상태, ICU 상태, 생존, SAE를 따르십시오. b. 해당되는 경우 비보조 호흡 체크리스트 양식을 작성하십시오.

8. 28일:

1. 28일차 CRF 완료

2. 28일 VFD 및 ICU-FD 계산

   9. 중환자실 퇴원 시 중환자실 퇴원 CRF 완료

   10. 환자가 병원에서 퇴원할 때 병원 퇴원 CRF를 완료하십시오.

   11. 60일 및 90일: 환자 상태에 대한 후속 조치. 전화 후속 조치 CRF를 완료합니다.

   연구 모집단: 지난 2주 이내에 PCR 검사로 COVID-19 진단을 받고 베를린 기준(PEEP ≥8 cm H2O에서 P/F < 200)에 기반한 중등도에서 중증 ARDS 기간이 48시간 미만인 성인 환자.

   데이터 분석: 이것은 COVID-19 관련 ARDS 환자가 모든 원인의 ARDS 환자에 대한 TH+NMB의 다기관 시험에 포함되어야 하는지 여부를 결정하기 위한 파일럿 시험입니다. 이 파일럿의 데이터는 계획된 다기관 시험의 데이터와 병합되지 않습니다. 이 파일럿 연구의 주요 분석은 목표 온도를 유지하는 데 있어서 TH+NMB 프로토콜의 효율성을 결정하고 이 환자 모집단에서 TH+NMB 프로토콜에 대한 안전 문제가 있는지 여부를 결정하는 것입니다.

   데이터 관리: 이 파일럿 RCT의 데이터는 종이 CRF에 기록됩니다. 모든 필드의 완료는 실시간으로 확인됩니다. 양식은 다기관 시험을 위해 개발된 전자 버전과 호환되도록 설계되었습니다.

   무작위화 계획: 수사관은 미리 생성된 무작위 할당 목록을 사용하여 proning 상태에 대해 계층화된 무작위화 프로토콜을 사용합니다. 할당은 관찰자가 할당 목록을 볼 수 없도록 하는 사내 Excel 기반 할당 도구를 사용하여 이루어집니다.

   피험자 참여 기간: 개입 기간인 TH + NMB 대 일반적인 온도 관리는 48시간이고, TH 그룹에서 3-6시간 동안 재가온이 뒤따릅니다. 피험자가 심부 온도 ≥35.5°C로 재가온되면 NMB를 중단하고 진정 작용을 줄입니다. 대조군에서는 연속 신대체 요법(CRRT) 동안 발열 및 저체온증을 무작위화 후 54시간 동안 프로토콜로 치료할 것입니다. 생리학적 및 임상적 매개변수는 연구 7일 동안 수집될 것입니다. 최대 90일의 병원 후속 조치에는 28일 VFD 및 ICU-FD 결정과 퇴원일이 포함됩니다. 환자가 능력을 회복하면 계속 참여에 대한 동의를 얻습니다.

   학습 기간: 등록 완료는 6개월 이내에 예상됩니다.