Terapeuttisen hypotermia plus neuromuskulaarisen salpauksen pilottitutkimus COVID-19-potilailla, joilla on ARDS (CHILL-pilot)

Tausta:

Huolimatta viimeaikaisesta edistyksestä tukihoidossa potilailla, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), kuolleisuus on edelleen yli 40 %. Kuume pahenee ja hypotermia lieventää ALI:n eläinmalleja ja pienillä ei-satunnaistetuilla potilailla, joilla on ARDS. Koska hypotermia vähentää hapen käyttöä niin kauan kuin vilunväristykset estetään, TH voi vähentää vammoja osittain sallimalla alhaisemman avustetun ventilaation. TH todennäköisesti lisää keuhkoja suojaavia vaikutuksia modifioimalla suoraan lämpötilasta riippuvia soluprosesseja endoteelissä, epiteelissä ja leukosyyteissä. Neuromuskulaarinen salpaus (NMB) on paras hoito vilunväristyksen estämiseen, ja sitä käytetään usein potilailla, joilla on ARDS, helpottamaan hengityslaitteen hallintaa. Koska äskettäin päättynyt NHLBI PETAL ROSE -tutkimus osoitti, että NMB:stä ei ollut hyötyä eikä haittaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea ARDS, tutkijat ovat yhdistäneet TH:n NMB:hen värinväristusten vähentämiseksi. Avoin tutkimus 8 ARDS-potilaalla osoitti, että TH + NMB:n tutkiminen potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea ARDS, oli mahdollista. Lisäksi TH +NMB:llä hoidetuilla potilailla oli enemmän 28 päivän ventilaattorivapaita päiviä (VFD), tehohoitovapaita päiviä (ICU-FD) ja suurempi sairaalaeloonjääminen (75 % vs. 25 %; p = 0,027) kuin historiallisilla kontrolleilla. ARDS:n ja NMB:n kanssa, mutta ilman TH:ta. Historiallisten vertailujen rajoissa nämä tulokset tukevat TH:n lisätutkimusta ARDS:ssä. Puolustusministeriön rahoittama TH+NMB:n vaiheen IIb monikeskustutkimus keskivaikeasta tai vaikeasta ARDS:sta sairastaville potilaille alkaa syksyllä 2020. Koska COVID-19:stä on tullut yleisin ARDS:n aiheuttaja, on tärkeää ymmärtää, voidaanko COVID-19:ään liittyvää ARDS:ää sairastavia potilaita ottaa mukaan monikeskustutkimukseen.

Tutkimuksen painopiste: Suoritamme yhden toimipisteen toteutettavuus- ja turvallisuustutkimuksen TH+NMB:n 48 tunnin ajan verrattuna tavanomaiseen lämpötilanhallintaan 20 potilaalla, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS. Analysoimme myös tehokkuusmarkkereita auttaaksemme päättämään, onko monikeskustutkimuksessa käytettävä hoidon kesto (48 tuntia) sopiva potilaille, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS. Tämän pilotin tulokset auttavat meitä päättämään, sisällytetäänkö COVID-19:ään liittyvää ARDS:ää sairastavat potilaat suunniteltuun monikeskustutkimukseemme TH+NMB:stä ARDS:ssa kaikista syistä vai jatketaanko erillinen tutkimus, joka keskittyy potilaisiin, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS.

Ensisijaiset ja toissijaiset tavoitteet: Ensisijaisena tavoitteena on arvioida 48h TH+NMB-hoitoprotokollan turvallisuutta ja toteutettavuutta. Toissijaisena tavoitteena on verrata TH+NMB- ja kontrollihaaroja monikeskustutkimuksessa käytettävien tehokkuusmarkkerien suhteen.

Tutkimuksen suunnittelu: CHILL-tutkimus on yhden keskuksen RCT.

Interventio: Tutkimusinterventio on TH ytimen lämpötilaan 34°-35°C + NMB 48 tunnin ajan. TH+NMB-haarassa olevat potilaat saavat syvän sedaatiota, jatkuvaa sisatrakuriumi-infuusiota ja mekaanista ventilaatiota vähintään 48 tunnin ajan. Päätökset siirtymisestä avustamattomaan hengitykseen, ekstubaatioon ja teho-osastolta siirtoon perustuvat CHILL-tutkimusprotokollan kriteereihin.

TH+NMB: Kun sedaatio ja NMB on vahvistettu, TH 34°-35°C:een käynnistetään käyttämällä pintajäähdytystä. Lämpötila mitataan keskusanturista. Kun tavoitelämpötila on saavutettu, TH säilyy 48 tuntia. Sitten potilaat lämmitetään uudelleen 35,5 °C:seen 0,3 °C/h ja jäähdytyslaitteet poistetaan. TH:n jälkeinen kuumeen esto ei ole osa CHILL-protokollaa, ja se suoritetaan ensisijaisen teho-osaston ryhmän harkinnan mukaan. TH+NMB keskeytetään jatkuvan vaikean bradykardian, hallitsemattoman verenvuodon ja vaikeasti hoidettavien rytmihäiriöiden vuoksi.

Tavallinen lämpötilan hallinta: Potilaat saavat kevyttä sedaatiota (RASS 0 - -1). 54 tunnin satunnaiskäsittelyn jälkeisen hoitojakson aikana asetaminofeenia annetaan yli 38 °C:n sisälämpötilassa ja pinnan jäähdytys aloitetaan, jos sisälämpötila pysyy >38 °C ≥ 45 minuutin sisällä asetaminofeenin saamisesta, ja se säädetään pitämään sisälämpötila ≤38 °C:ssa. C. Jos sisälämpötila on ≤36 °C, tämän käsivarren potilaat saavat pintalämpöä 37 °C:een. 54 tunnin hoitojakson jälkeen lämpötilaa ohjataan ensisijaisen teho-osaston harkinnan mukaan.

Samanaikainen hoito: Koska makuuasennon parantaminen itsenäisesti parantaa eloonjäämistä ARDS:ssä, makuuasennon aloitus- ja lopetussäännöt on protokollisoitu.

Ensisijainen ja toissijainen päätepiste:

Ensisijainen päätepiste: Matalat ja korkeat sisälämpötilat kullakin 2 tunnin jaksolla kirjataan jokaiselle neljälle ensimmäiselle tutkimuspäivälle. Aika, joka tarvitaan tavoitelämpötilan saavuttamiseen, ja lukemien prosenttiosuus tavoitealueella TH+NMB-haarassa määritetään.

Toissijaiset päätepisteet:

Kliiniset: (a) 28 päivän VFD:t. 28 päivän VFD:t lasketaan 28. päivänä. (b) 28 päivän ICU-FD:. 28 päivän ICU-FD:t lasketaan päivänä 28; (c) päivän 0, 1, 2, 3, 4 ja 7 ei-neurologinen SOFA-pisteet; (d) Glasgow'n kooman pisteet sairaalasta poistuttaessa; (e) 60 ja 90 päivän eloonjääminen; f) 60 ja 90 päivän toimintatila. Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) -työkalua annetaan teho-osastolla ja sairaalan kotiuttamisessa.

Fysiologiset: (a) päivän 3 ja -7 ajopaineet; (b) päivä-3 ja päivä-7 happisaturaatioindeksi (OSI).

Plasman biomarkkeri: Päivät 0, 1, 2, 3, 4 ja 7 plasman IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, liukoinen-RAGE, pinta-aktiivinen proteiini-D, liukoinen ICAM-1, MMP8 ja liukoinen TNFRI.

Turvallisuus:

1. Ensimmäiset 54 tuntia: (a) jatkuva sydämen seuranta bradykardian ja siihen liittyvän hypotension varalta, joka vaatii i.v. nestettä tai vasopressoreita; (b) joka 6. tunnin verensokerimittaus; c) 12 tunnin välein kalium, magnesium ja fosfaatti; d) merkittävä verenvuoto (vaatii 2 u:n punasoluja tai kirurgista tai interventioradiologista toimenpidettä)
2. Ensimmäiset 7 päivää: (a) Ventilaattoriin liittyvä keuhkokuume (VAP); b) muut sekundaariset infektiot; c) valvoa SAE:n varalta

Kliinisten ja laboratorioarviointien aikataulu:

1. Määritelmät:

   1. Päivä 0: satunnaistamisen päivä
   2. Kattava aineenvaihduntapaneeli (CMP): sisältää emäksiset elektrolyytit, BUN, kreatiniini, ALT, AST, alkalinen fosfataasi, bilirubiini, kalsium, magnesium, fosfaatti, C-reaktiivinen proteiini (CRP)
   3. CBC: täydellinen verenkuva
   4. Ajopaine = Plateau Pressure - PEEP, kun potilas EI hengitä sisään (NMB:ssä tai NMB:n jälkeisessä ja havaittu RR asetetulla ventilaattorin taajuudella)
   5. OSI = Keskimääräinen hengitysteiden paine x 100 x FIO2/SpO2
2. Kliiniset ja tutkimuslaboratoriokokeet: Kaksi purppuranpunaista (EDTA; 14 ml verta) putkea kerätään biomarkkerianalyysiä varten satunnaistuksen yhteydessä ja tutkimuspäivinä 1, 2, 3, 4 ja 7 klo 8.00-10.00 tutkimuspäivinä. 1, 2, 3, 4 ja 7. Toissijaisia ​​kliinisiä tuloksia varten vaadittavat kliiniset laboratoriotutkimukset ilmoittautumisen yhteydessä ja tutkimuspäivinä 1, 2, 3, 4, ja ne suoritetaan osana tavallista kliinistä hoitoa aina kun mahdollista) klo 6.00 -10.00 ja 18.00-22.00

3. Päivä -2 - 0 (Seulonta ja ilmoittautuminen): Satunnaistamisen helpottamiseksi osallistumisikkunassa hyväksymme ja rekisteröidymme satunnaistamiskriteerien osittaisen täyttymisen perusteella ja satunnaistamme, kun kaikki kriteerit täyttyvät. COVID-19-potilaille, jotka saavat koneellista ventilaatiota ≤7 päivän ajan ja joilla on kahdenväliset keuhkojen samentumat, jotka eivät täysin selity keuhkopussin effuusioilla, atelektaasin tai hydrostaattisen keuhkopöhön takia alle 48 tunnin ajan, tarjotaan ilmoittautumista ja heidät satunnaistetaan, kun P/F-suhde on <200 . Potilailla, joilla ei ole valtimoveren kaasuarvoja, P/F-suhde päätellään SpO2-lukemista, kuten ovat kuvanneet Brown et ai. (Rinta 150:307; 2016).

   1. Raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla
   2. Pyydä tietoinen suostumus potilaalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta (LAR) kapasiteetista riippuen
   3. Täydellinen seulonta, ilmoittautuminen ja satunnaistaminen CRF:t.
   4. Jos P/F <200 ilmoittautumisen yhteydessä, jatka satunnaistamista, muussa tapauksessa jatka, kunnes P/F < 200 tai potilas poistuu 48 tunnin ARDS- tai 7 päivän mekaanisesta ventilaatioikkunasta.

3. Päivä 0 (satunnaistuspäivä): Pt. tunnistettu näytöllä:

1. Hanki perusplasma tutkimustestausta varten. Jos yli 8 tuntia edellisestä CBC:stä ja CMP:stä tai > 24 edellisestä CRP:stä, lähetä uudet näytteet laboratorioon.
2. Satunnaista.
3. Jos potilaalla ei ole keskuslämpötila-anturia, aseta ruokatorven anturi.
4. Vahvista TH+NMB-käsivarren riittävä sedaatio (RASS -4) ja NMB (neljän harjoitus ≤2 nykiminen) ja aloita TH-protokolla.
5. Täydellinen satunnaistuslaskentataulukko ja satunnaistuksen ja perustietojen CRF:t

6. Merkitse muistiin jäähdytyksen alkamisaika ja aika, jolloin potilas saavutti tavoitelämpötilan ensimmäisen kerran Baseline CRF:ssä

   4. Päivät 1–4:

a. Täytä päivittäiset CRF:t b. Kerää plasmaa tutkimustestausta varten. c. Mittaa ajopaine ja OSI d. Varmista, että CBC ja CMP lähetetään 12 tunnin välein ja CRP 24 tunnin välein e. Uudelleenlämmitys alkaa 48 tunnin jäähdytyksen jälkeen päivänä 3 f. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake tarvittaessa g. Arvioi haittatapahtumat

5. Päivät 5–6:

a. Seuraa hengityslaitteen tilaa, teho-osaston tilaa, eloonjäämistä, SAE:ita b. Seuraa CRP:tä päivittäin c. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake tarvittaessa d. Arvioi haittatapahtumat

6. Päivä 7:

a. Täytä päivä 7 CRF b. Kerää plasmaa tutkimustestausta varten. c. Mittaa ajopaine ja OSI d. Varmista, että CBC, CMP ja CRP ovat lähettäneet e. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake tarvittaessa f. Arvioi haittatapahtumat

7. Päivä 8-27:

a. Seuraa hengityslaitteen tilaa, teho-osaston tilaa, eloonjäämistä, SAE:ita b. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake, jos mahdollista

8. Päivä 28:

1. Suorita päivä 28 CRF

2. Laske 28 päivän VFD:t ja ICU-FD:t

   9. Kun potilas kotiutetaan teho-osastolta, suorita teho-osaston CRF

   10. Kun potilas on kotiutettu sairaalasta, lopeta sairaalan kotiutus CRF.

   11. Päivät 60 ja 90: Seuraa potilaan tilaa. Täydellinen puhelinseuranta CRF.

   Tutkimuspopulaatio: Aikuiset potilaat, joilla on COVID-19 diagnosoitu PCR-testillä edellisten 2 viikon aikana ja keskivaikea tai vaikea ARDS Berliinin kriteerien perusteella (P/F < 200, kun PEEP ≥8 cm H2O) kesto < 48 tuntia.

   Tietojen analyysi: Tämä on pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on määrittää, pitäisikö potilaita, joilla on COVID-19-tautiin liittyviä ARDS-potilaita, sisällyttää TH+NMB:n monikeskustutkimukseen potilailla, joilla on ARDS kaikista syistä. Tämän pilotin tietoja ei yhdistetä suunnitellun monikeskuskokeilun tietoihin. Tämän pilottitutkimuksen ensisijainen analyysi on määrittää TH+NMB-protokollan tehokkuus tavoitelämpötilan ylläpitämisessä ja määrittää, onko TH+NMB-protokollalla turvallisuusongelmia tässä potilasjoukossa.

   Tiedonhallinta: Tämän pilotti-RCT:n tiedot tallennetaan paperille CRF:lle. Kaikkien kenttien täyttö tarkistetaan reaaliajassa. Lomakkeet on suunniteltu yhteensopivaksi monikeskustutkimukseen kehitettyjen sähköisten versioiden kanssa.

   Satunnaistamissuunnitelma: Tutkijat käyttävät satunnaistusprotokollaa, joka on kerrostettu proning-tilaa varten käyttämällä ennalta luotuja satunnaistehtäväluetteloita. Tehtävät tehdään talon sisäisellä Excel-pohjaisella tehtävätyökalulla, joka sokaisee tarkkailijan tehtäväluettelosta.

   Aiheen osallistumisen kesto: Intervention kesto, TH + NMB vs. tavallinen lämpötilanhallinta, on 48 tuntia, jota seuraa 3-6 tunnin uudelleenlämmitys TH-ryhmässä. NMB lopetetaan ja sedaatiota vähennetään, kun koehenkilöt lämmitetään uudelleen sisälämpötilaan ≥35,5 °C. Kontrolliryhmässä kuumetta ja hypotermiaa jatkuvan munuaiskorvaushoidon (CRRT) aikana hoidetaan protokollan mukaisesti 54 tunnin ajan satunnaistamisen jälkeen. Fysiologiset ja kliiniset parametrit kerätään tutkimuspäivän 7 aikana. Sairaalaseurantaan 90 päivään asti sisältyy 28 päivän VFD:n ja ICU-FD:n määrittäminen sekä sairaalasta lähtöpäivä. Kun potilas saa pätevyyden takaisin, hän saa suostumuksen osallistumisen jatkamiseen

   Opintojen kesto: Ilmoittautumisen odotetaan valmistuvan 6 kuukauden kuluessa.