A terápiás hipotermia plusz neuromuszkuláris blokád kísérleti vizsgálata ARDS-ben szenvedő COVID-19 betegeknél (CHILL-pilot)

Háttér:

Az akut légzési distressz szindrómában (ARDS) szenvedő betegek szupportív ellátásában elért közelmúltbeli előrelépések ellenére a mortalitás továbbra is 40% felett van. A láz rosszabbodik, és a hipotermia mérsékli az ALI állatmodelljeit, és kis nem randomizált ARDS-ben szenvedő betegeknél. Mivel a hipotermia csökkenti az oxigénfelhasználást mindaddig, amíg a hidegrázás blokkolva van, a TH részben csökkentheti a sérüléseket azáltal, hogy alacsonyabb szintű lélegeztetést tesz lehetővé. A TH valószínűleg további tüdővédő hatást fejt ki azáltal, hogy közvetlenül módosítja a hőmérséklettől függő sejtfolyamatokat az endotéliumban, a hámban és a leukocitákban. A neuromuszkuláris blokád (NMB) a legjobb kezelés a hidegrázás blokkolására, és gyakran alkalmazzák ARDS-ben szenvedő betegeknél a lélegeztetőgép kezelésének megkönnyítésére. Mivel a közelmúltban befejezett NHLBI PETAL ROSE vizsgálat kimutatta, hogy az NMB okozta nem okozott sem előnyt, sem kárt közepesen súlyos vagy súlyos ARDS-ben szenvedő betegeknél, a vizsgálók a TH-t NMB-vel kombinálták a hidegrázás csökkentése érdekében. Egy 8 ARDS-beteg részvételével végzett nyílt vizsgálat azt mutatta, hogy a TH + NMB tanulmányozása közepesen súlyos vagy súlyos ARDS-ben szenvedő betegeknél kivitelezhető. Ezen túlmenően a TH + NMB-vel kezelt betegeknél több volt a 28 napos lélegeztetőgép-mentes nap (VFD), intenzív osztálytól mentes nap (ICU-FD) és nagyobb volt a kórházi túlélés (75% vs. 25%; p = 0,027), mint a korábbi kontrolloknál. ARDS-sel és NMB-vel, de TH nélkül. A történelmi összehasonlítások keretein belül ezek az eredmények alátámasztják a TH további tanulmányozását ARDS-ben. A Védelmi Minisztérium által finanszírozott, IIb fázisú multicentrikus TH+NMB-vizsgálat közepes vagy súlyos ARDS-ben szenvedő betegeknél 2020 őszén kezdődik. Mivel a COVID-19 vált az ARDS leggyakoribb okozójává, fontos megérteni, hogy a COVID-19-hez kapcsolódó ARDS-ben szenvedő betegek bevonhatók-e a többközpontú vizsgálatba.

A tanulmány fókusza: Egyhelyi megvalósíthatósági és biztonsági RCT kísérletet hajtunk végre a TH+NMB 48 órás, a szokásos hőmérséklet-szabályozáshoz képest 20, COVID-19-hez kapcsolódó ARDS-ben szenvedő betegen. Elemezzük a hatékonysági markereket is, hogy segítsünk eldönteni, hogy a multicentrikus vizsgálatban alkalmazandó kezelési időtartam (48 óra) megfelelő-e a COVID-19-hez kapcsolódó ARDS-ben szenvedő betegek számára. A kísérlet eredményei segítenek eldönteni, hogy bevonjuk-e a COVID-19-hez társuló ARDS-ben szenvedő betegeket a tervezett többközpontú TH+NMB-vizsgálatunkba minden okból kifolyólag, vagy egy külön vizsgálatot folytatunk, amely a COVID-19-hez társuló ARDS-ben szenvedő betegekre összpontosít.

Elsődleges és másodlagos célok: Az elsődleges cél a 48 órás TH+NMB kezelési protokoll biztonságosságának és megvalósíthatóságának felmérése. A másodlagos cél a TH+NMB és a kontrollkarok összehasonlítása a multicentrikus vizsgálatban használandó hatékonysági markerek tekintetében.

A vizsgálat felépítése: A CHILL-próba egyközpontú RCT.

Beavatkozás: A vizsgálati beavatkozás TH maghőmérsékletre 34°-35°C + NMB 48 órán keresztül. A TH+NMB karon a betegek mély szedációt, folyamatos cisatracurium infúziót és mechanikus lélegeztetést kapnak legalább 48 órán keresztül. Az asszisztált légzésre való átállással, az extubációval és az intenzív osztályról történő áthelyezéssel kapcsolatos döntések a CHILL vizsgálati protokollban szereplő kritériumokon alapulnak.

TH+NMB: A nyugtatás és az NMB megerősítése után a TH 34°-35°C-ra indul felületi hűtéssel. A hőmérsékletet egy központi szondával mérik. A célhőmérséklet elérése után a TH 48 órán keresztül megmarad. Ezután a betegeket 0,3 °C/óra sebességgel 35,5 °C-ra melegítik fel, és eltávolítják a hűtőberendezéseket. A TH utáni lázcsillapítás nem része a CHILL protokollnak, és az elsődleges intenzív osztály belátása szerint kerül végrehajtásra. A TH+NMB-t megszakítják tartós súlyos bradycardia, kontrollálatlan vérzés és kezelhetetlen aritmiák esetén.

Szokásos hőmérséklet-szabályozás: A betegek enyhe szedációt kapnak (RASS 0 és -1 között). A randomizálást követő 54 órás kezelési periódus során acetaminofent adnak 38 °C feletti maghőmérsékletre, és felületi hűtést indítanak el, ha a maghőmérséklet >38 °C marad az acetaminofen beadását követő ≥ 45 percen belül, és úgy állítják be, hogy a maghőmérséklet ≤38 °C értéken maradjon. C. Ha a maghőmérséklet ≤36°C, a karban lévő betegek felületét 37°C maghőmérsékletre melegítik fel. Az 54 órás kezelési időszakot követően a hőmérsékletet az elsődleges intenzív osztály belátása szerint szabályozzák.

Egyidejű kezelés: Mivel a hason fekvő pozicionálás önállóan javítja az ARDS túlélését, a hajlamos pozicionálás megkezdésének és leállításának szabályait protokollizálták.

Elsődleges és másodlagos végpontok:

Elsődleges végpont: Az alacsony és a magas maghőmérsékletet minden 2 órás periódusban rögzítjük az első négy vizsgálati nap mindegyikében. Meg kell határozni a célhőmérséklet eléréséhez szükséges időt és a céltartományon belüli leolvasások százalékát a TH+NMB karban.

Másodlagos végpontok:

Klinikai: (a) 28 napos VFD-k. A 28 napos VFD-k kiszámítása a 28. napon történik. b) 28 napos ICU-FD:. A 28 napos ICU-FD-ket a 28. napon számítják ki; (c) a 0., 1., 2., 3., 4. és 7. nap nem neurológiai SOFA pontszáma; d) Glasgow-kóma pontszám a kórházi elbocsátáskor; e) 60 és 90 napos túlélés; f) 60 és 90 napos funkcionális állapot. A Montreal Kognitív Értékelő Eszközt (MOCA) az intenzív osztályon és a kórházi elbocsátáskor alkalmazzák.

Fiziológiai: a) 3. és -7. nap vezetési nyomás; b) 3. és 7. nap oxigéntelítettségi index (OSI).

Plazma biomarker: 0., 1., 2., 3., 4. és 7. nap plazma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, oldható-RAGE, felületaktív protein-D, oldható ICAM-1, MMP8 és oldható TNFRI.

Biztonság:

1. Az első 54 órában: (a) folyamatos szívellenőrzés bradycardia és kapcsolódó hipotenzió miatt, amely iv. folyadék vagy vazopresszorok; (b) minden 6 órás vércukormérés; c) 12 óránként kálium, magnézium és foszfát; d) jelentős vérzéses esemény (amely 2 u-nyi vörösvértestet vagy sebészeti vagy intervenciós radiológiai beavatkozást igényel)
2. Az első 7 nap: (a) Ventilátorral összefüggő tüdőgyulladás (VAP); b) egyéb másodlagos fertőzések; c) nyomon követni a SAE-ket

A klinikai és laboratóriumi kiértékelések ütemezése:

1. Definíciók:

   1. 0. nap: a randomizálás napja
   2. Átfogó metabolikus panel (CMP): tartalmazza az alapvető elektrolitokat, BUN-t, kreatinint, ALT-t, AST-t, alkalikus foszfatázt, bilirubint, kalciumot, magnéziumot, foszfátot, C-reaktív fehérjét (CRP)
   3. CBC: teljes vérkép
   4. Vezetési nyomás = Plateau Pressure – PEEP, amikor a páciens NEM végez belégzési erőfeszítést (NMB-n vagy NMB után, és megfigyelt RR-t a beállított lélegeztetőgép-frekvencia mellett)
   5. OSI = Átlagos légúti nyomás x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinikai és kutatási laboratóriumi vizsgálatok: Két lila tetejű (EDTA; 14 ml vér) kémcsövet veszünk a biomarker analízishez randomizáláskor, valamint az 1., 2., 3., 4. és 7. vizsgálati napon 8:00-10:00 között a vizsgálati napokon. 1., 2., 3., 4. és 7. A beiratkozáskor és az 1., 2., 3., 4. vizsgálati napon a másodlagos klinikai eredményekhez szükséges klinikai laboratóriumi vizsgálat, és lehetőség szerint a szokásos klinikai ellátás részeként történik) 6:00 órakor -10:00 és 18:00-22:00

3. -2-tól 0-ig (Szűrés és beiratkozás): A felvételi ablakon belüli véletlenszerűsítés megkönnyítése érdekében a véletlenszerűsítési kritériumok részleges teljesítése alapján beleegyezünk és beiratkozunk, és véletlenszerűsítjük, ha minden kritérium teljesül. Azon COVID-19-betegek, akik ≤7 napig gépi lélegeztetésben részesülnek, és kétoldali tüdő opacitásuk nem magyarázható teljes mértékben pleurális folyadékkal, atelektáziával vagy hidrosztatikus tüdőödémával kevesebb, mint 48 órán keresztül, felkínálják a felvételt, és randomizálják őket, ha a P/F arány <200 . Az artériás vérgáz-értékekkel nem rendelkező betegeknél a P/F arányt az SpO2-értékekből kell kikövetkeztetni, ahogy azt Brown és munkatársai leírták. (Mell 150:307; 2016).

   1. Terhességi vizsgálat fogamzóképes korú nőknél
   2. Kérjen tájékozott beleegyezést a pácienstől vagy a jogilag felhatalmazott képviselőtől (LAR), kapacitástól függően
   3. A CRF-ek teljes átvizsgálása, beiratkozása és randomizálása.
   4. Ha a beiratkozáskor P/F<200, folytassa a randomizálást, ellenkező esetben kövesse addig, amíg a P/F < 200, vagy amíg a beteg ki nem lép a 48 órás ARDS vagy a 7 napos gépi lélegeztető ablakból.

3. 0. nap (randomizálási nap): Pt. a képernyőn azonosítva:

1. Szerezze be a kiindulási plazmát kutatási teszteléshez. Ha több mint 8 óra az utolsó CBC és CMP óta, vagy több mint 24 óra az utolsó CRP óta, küldjön új mintákat a laborba.
2. Véletlenszerűvé.
3. Ha a betegnek nincs központi hőmérsékletszondája, helyezze be a nyelőcső szondáját.
4. A TH+NMB kar esetében erősítse meg a megfelelő szedációt (RAS -4) és az NMB-t (Négyek edzése ≤2 rángatózás), és indítsa el a TH protokollt.
5. Teljes véletlenszerűsítési munkalap és véletlenszerűsítési és alapadatok CRF-ek

6. Jegyezze fel a hűtés megkezdésének idejét, és azt, hogy a beteg először érte el a célhőmérsékletet az alapvonal CRF-en

   4. 1-4. nap:

a. Töltse ki a napi CRF-eket b. Gyűjtsön plazmát kutatási teszteléshez. c. A vezetési nyomás és az OSI mérése d. Győződjön meg arról, hogy CBC és CMP 12 óránként, CRP pedig 24 óránként kerül elküldésre e. Az újramelegítés 48 órás hűtés után kezdődik a 3. napon. Ha szükséges, töltse ki a Segítség nélküli légzés ellenőrzőlista űrlapját. g. Mérje fel a nemkívánatos eseményeket

5. 5-6. nap:

a. Kövesse a lélegeztetőgép állapotát, az intenzív osztály állapotát, a túlélést, a SAE-eket b. Naponta kövesse a CRP-t c. Ha szükséges, töltse ki a Segítség nélküli légzés ellenőrzőlista űrlapját d. Mérje fel a nemkívánatos eseményeket

6. 7. nap:

a. Töltse ki a 7. nap CRF b. Gyűjtsön plazmát kutatási teszteléshez. c. A vezetési nyomás és az OSI mérése d. Győződjön meg arról, hogy a CBC, CMP és CRP e. Ha szükséges, töltse ki a Segítség nélküli légzés ellenőrzőlista űrlapját. f. Mérje fel a nemkívánatos eseményeket

7. 8-27. nap:

a. Kövesse a lélegeztetőgép állapotát, az intenzív osztály állapotát, a túlélést, a SAE-eket b. Ha szükséges, töltse ki a Segítség nélküli légzés ellenőrzőlista űrlapját

8. 28. nap:

1. Töltse ki a 28. napot CRF

2. Számítsa ki a 28 napos VFD-ket és az ICU-FD-ket

   9. Amikor a beteget elbocsátják az intenzív osztályról, fejezze be az intenzív osztályos CRF-elbocsátást

   10. Amikor a beteget kiengedik a kórházból, fejezze be a Kórházból való kibocsátást.

   11. 60. és 90. nap: A páciens állapotának nyomon követése. Teljes telefonos nyomon követés CRF.

   Vizsgálati populáció: COVID-19-ben szenvedő felnőtt betegek, akiket PCR-vizsgálattal diagnosztizáltak az előző 2 héten belül, és közepesen súlyos vagy súlyos ARDS-ben szenvedtek a berlini kritériumok alapján (P/F < 200, míg PEEP ≥8 cm H2O), időtartama < 48 óra.

   Adatelemzés: Ez egy kísérleti kísérlet annak meghatározására, hogy a COVID-19-hez társult, ARDS-ben szenvedő betegeket be kell-e vonni a TH+NMB többközpontú vizsgálatába, minden okból kifolyólag ARDS-ben szenvedő betegeknél. A kísérlet adatait nem egyesítik a tervezett többközpontú próbaverzió adataival. Ennek a kísérleti tanulmánynak az elsődleges elemzése a TH+NMB protokoll hatékonyságának meghatározása a célhőmérséklet fenntartásában, valamint annak meghatározása, hogy ebben a betegpopulációban vannak-e biztonsági problémák a TH+NMB protokollal kapcsolatban.

   Adatkezelés: A kísérleti RCT adatait papíralapú CRF-eken rögzítik. Az összes mező kitöltését valós időben ellenőrzik. Az űrlapokat úgy alakítottuk ki, hogy kompatibilisek legyenek a többközpontú próbaverzióhoz kifejlesztett elektronikus változatokkal.

   Véletlenszerűsítési terv: A vizsgálók egy randomizációs protokollt használnak, amelyet előre generált véletlenszerű hozzárendelési listák segítségével rétegeznek a státusz megállapításához. A hozzárendelések egy házon belüli, Excel alapú hozzárendelési eszközzel készülnek, amely elvakítja a megfigyelőt a feladatlistához.

   A tantárgy részvételének időtartama: A beavatkozás időtartama, TH + NMB vs. a szokásos hőmérséklet-szabályozás, 48 ​​óra, amelyet 3-6 órás felmelegítés követ a TH csoportban. Az NMB-t leállítják és a szedációt csökkentik, ha az alanyok maghőmérséklete ≥35,5 °C-ra melegszik fel. A kontrollcsoportban a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) során fellépő lázat és hipotermiát a randomizálást követő 54 órában protokoll szerint kezelik. A fiziológiai és klinikai paramétereket a 7. vizsgálati napon gyűjtik össze. A kórházi követés legfeljebb 90 napos időtartama magában foglalja a 28 napos VFD-k és ICU-FD-k meghatározását, valamint a kórházi elbocsátás napját. Amikor a beteg visszanyeri kompetenciáját, beleegyezését kell kérni a további részvételhez

   A tanulmány időtartama: A beiratkozás várhatóan 6 hónapon belül befejeződik.