ECR pilote sur l'hypothermie thérapeutique et le blocage neuromusculaire chez des patients COVID-19 atteints de SDRA (CHILL-pilot)

Arrière-plan:

Malgré les progrès récents des soins de support pour les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la mortalité reste > 40 %. La fièvre s'aggrave et l'hypothermie atténue les modèles animaux d'ALI et chez les petits non randomisés chez les patients atteints de SDRA. Étant donné que l'hypothermie réduit l'utilisation d'oxygène tant que les frissons sont bloqués, TH peut réduire les blessures en partie en permettant des niveaux inférieurs de ventilation assistée. La TH exerce probablement des effets protecteurs pulmonaires supplémentaires en modifiant directement les processus cellulaires dépendant de la température dans l'endothélium, l'épithélium et les leucocytes. Le blocage neuromusculaire (NMB) est le traitement ultime pour bloquer les frissons et est fréquemment utilisé chez les patients atteints de SDRA pour faciliter la gestion de la ventilation. Étant donné que l'essai NHLBI PETAL ROSE récemment achevé a montré que la NMB causée ne conférait ni bénéfice ni préjudice chez les patients atteints de SDRA modéré à sévère, les chercheurs ont associé la TH à la NMB pour réduire les frissons. Une étude en ouvert de 8 patients atteints de SDRA a montré qu'il était possible d'étudier TH + NMB chez des patients atteints de SDRA modéré à sévère. De plus, les patients traités avec TH + NMB avaient plus de jours sans ventilateur (VFD) de 28 jours, de jours sans USI (ICU-FD) et une meilleure survie à l'hôpital (75 % contre 25 % ; p = 0,027) que les témoins historiques avec ARDS et NMB mais sans TH. Dans les limites des comparaisons historiques, ces résultats appuient une étude plus approfondie de la TH dans le SDRA. Un essai multicentrique de phase IIb financé par le ministère de la Défense sur TH + NMB chez des patients atteints de SDRA modéré à sévère commencera à s'inscrire à l'automne 2020. Étant donné que le COVID-19 est devenu la cause la plus fréquente de SDRA, il est important de comprendre si les patients atteints de SDRA associé au COVID-19 peuvent être inclus dans l'essai multicentrique.

Objet de l'étude : Nous mènerons un projet pilote d'ECR de faisabilité et de sécurité sur un seul site de TH+NMB pendant 48 h par rapport à la gestion habituelle de la température chez 20 patients atteints de SDRA associé au COVID-19. Nous analyserons également les marqueurs d'efficacité pour aider à décider si la durée de traitement (48h) à utiliser dans l'essai multicentrique est appropriée pour les patients atteints de SDRA associé au COVID-19. Les résultats de ce projet pilote nous aident à décider s'il faut inclure les patients atteints de SDRA associé au COVID-19 dans notre essai multicentrique prévu de TH+NMB dans le SDRA de toutes causes ou de poursuivre un essai distinct axé sur les patients atteints de SDRA associé au COVID-19.

Objectifs primaires et secondaires : L'objectif principal est d'évaluer la sécurité et la faisabilité du protocole de traitement TH+NMB 48h. L'objectif secondaire est de comparer les bras TH+NMB et contrôle pour les marqueurs d'efficacité à utiliser dans l'essai multicentrique.

Conception de l'étude : L'essai CHILL est un ECR monocentrique.

Intervention : L'intervention de l'étude est TH à température centrale 34°-35°C + NMB pendant 48h. Les patients du bras TH+NMB recevront une sédation profonde, une perfusion continue de cisatracurium et une ventilation mécanique pendant au moins 48h. Les décisions concernant la transition vers la respiration non assistée, l'extubation et le transfert de l'USI seront basées sur les critères du protocole de l'étude CHILL.

TH+NMB : Une fois la sédation et le NMB confirmés, le TH à 34°-35°C sera initié en utilisant le refroidissement de surface. La température sera mesurée à partir d'une sonde centrale. Une fois la température cible atteinte, le TH sera maintenu pendant 48h. Les patients seront ensuite réchauffés à 35,5 °C par 0,3 °C/h et les dispositifs de refroidissement retirés. La suppression de la fièvre post-TH ne fait pas partie du protocole CHILL et sera effectuée à la discrétion de l'équipe primaire des soins intensifs. TH+NMB sera interrompu en cas de bradycardie sévère persistante, d'hémorragie incontrôlée et d'arythmies réfractaires.

Gestion habituelle de la température : les patients recevront une sédation légère (RASS 0 à -1). Au cours de la période de traitement de 54 h après la randomisation, de l'acétaminophène sera administré pour une température centrale > 38 °C et un refroidissement de surface sera initié si la température centrale reste > 38 °C dans les ≥45 minutes suivant la réception de l'acétaminophène et ajusté pour maintenir la température centrale ≤ 38 °C. C Si la température centrale ≤ 36 °C, les patients de ce bras recevront un réchauffement de surface jusqu'à une température centrale de 37 °C. Après la période de traitement de 54 h, la température sera gérée à la discrétion de l'équipe principale des soins intensifs.

Traitement concomitant : Étant donné que le positionnement en décubitus ventral améliore indépendamment la survie dans le SDRA, les règles de démarrage et d'arrêt du positionnement en décubitus ventral ont été protocolisées.

Critères primaires et secondaires :

Critère d'évaluation principal : les températures centrales basses et élevées de chaque période de 2 heures seront enregistrées pour chacun des quatre premiers jours d'étude. Le temps nécessaire pour atteindre la température cible et le pourcentage de lectures dans la plage cible dans le bras TH+NMB seront déterminés.

Critères secondaires :

Clinique : (a) VFD de 28 jours. Les VFD de 28 jours seront calculés au jour 28. (b) ICU-FD de 28 jours :. Les ICU-FD de 28 jours seront calculés au jour 28 ; (c) score SOFA non neurologique aux jours 0, 1, 2, 3, 4 et 7 ; (d) score de coma de Glasgow à la sortie de l'hôpital ; (e) survie à 60 et 90 jours ; (f) État fonctionnel à 60 et 90 jours. L'outil d'évaluation cognitive de Montréal (MOCA) sera administré à l'USI et à la sortie de l'hôpital.

Physiologique : (a) pression motrice aux jours 3 et -7 ; (b) indice de saturation en oxygène (OSI) aux jours 3 et 7.

Biomarqueur plasmatique : jour 0, 1, 2, 3, 4 et 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, soluble-RAGE, surfactant protéine-D, soluble ICAM-1, MMP8 et TNFRI soluble.

Sécurité:

1. Pendant les 54 premières heures : (a) surveillance cardiaque continue pour bradycardie avec hypotension associée nécessitant une injection intraveineuse. liquide ou vasopresseurs; (b) toutes les 6 h de mesure de la glycémie ; (c) toutes les 12 h potassium, magnésium et phosphate; (d) événement hémorragique important (nécessitant 2u concentré de globules rouges ou une intervention radiologique chirurgicale ou interventionnelle)
2. 7 premiers jours : (a) Pneumonie sous ventilation assistée (PAV) ; (b) autres infections secondaires; (c) surveiller les SAE

Calendrier des évaluations cliniques et de laboratoire :

1. Définitions :

   1. Jour 0 : jour de randomisation
   2. Panel métabolique complet (CMP) : comprend les électrolytes de base, l'azote uréique, la créatinine, l'ALT, l'AST, la phosphatase alcaline, la bilirubine, le calcium, le magnésium, le phosphate, la protéine C-réactive (CRP)
   3. FSC : numération globulaire complète
   4. Pression motrice = pression de plateau - PEP avec le patient NE faisant PAS d'effort inspiratoire (sur NMB ou post-NMB et RR observé au débit de ventilation défini)
   5. OSI = pression moyenne des voies respiratoires x 100 x FIO2/SpO2
2. Tests cliniques et de laboratoire de recherche : deux tubes à bouchon violet (EDTA ; 14 ml de sang) seront prélevés pour l'analyse des biomarqueurs lors de la randomisation et les jours d'étude 1, 2, 3, 4 et 7 de 8h00 à 10h00 les jours d'étude 1, 2, 3, 4 et 7. Tests de laboratoire clinique requis pour les résultats cliniques secondaires lors de l'inscription et les jours d'étude 1, 2, 3, 4, et seront effectués dans le cadre des soins cliniques habituels dans la mesure du possible) à 6h00 -10h00 et 18h00-22h00

3. Jour -2 à 0 (dépistage et inscription) : Pour faciliter la randomisation dans la fenêtre d'inclusion, nous consentirons et nous inscrirons sur la base de la satisfaction partielle des critères de randomisation et randomiserons une fois tous les critères remplis. Les patients atteints de COVID-19, sous ventilation mécanique pendant ≤ 7 jours et présentant des opacités pulmonaires bilatérales non entièrement expliquées par des épanchements pleuraux, une atélectasie ou un œdème pulmonaire hydrostatique pendant < 48 h se verront proposer une inscription et seront randomisés lorsque le rapport P/F est < 200 . Chez les patients sans valeurs de gaz du sang artériel, le rapport P/F sera déduit des lectures de SpO2 comme décrit par Brown et al. (Chest 150:307; 2016).

   1. Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer
   2. Obtenir le consentement éclairé du patient ou du représentant légalement autorisé (LAR) en fonction de la capacité
   3. Remplir les CRF de sélection, d'inscription et de randomisation.
   4. Si P/F < 200 au moment de l'inscription, procéder à la randomisation, sinon suivre jusqu'à ce que P/F < 200 ou que le patient quitte les fenêtres de ventilation mécanique de 48 heures ou de 7 jours.

3. Jour 0 (jour de randomisation) : Pt. identifié à l'écran :

1. Obtenir du plasma de base pour les tests de recherche. Si >8h depuis le dernier CBC et CMP ou >24 depuis le dernier CRP, envoyer de nouveaux échantillons au laboratoire.
2. Randomiser.
3. Si le patient n'a pas de sonde de température centrale, placez une sonde œsophagienne.
4. Pour le bras TH + NMB, confirmez une sédation adéquate (RASS -4) et NMB (train de quatre contractions ≤ 2) et lancez le protocole TH.
5. Remplir la feuille de calcul de randomisation et les CRF de randomisation et de données de base

6. Notez l'heure à laquelle le refroidissement a commencé et l'heure à laquelle le patient a atteint pour la première fois la température cible sur la ligne de base CRF

   4.Jour 1-4 :

un. Remplir les CRF quotidiens b. Recueillir du plasma pour des tests de recherche. c. Mesurer la pression motrice et l'OSI d. Assurez-vous que CBC et CMP sont envoyés toutes les 12h et CRP toutes les 24h e. Le réchauffement commence après 48h de refroidissement le jour 3 f. Remplir le formulaire de liste de vérification pour la respiration non assistée, le cas échéant g. Évaluer les événements indésirables

5. Jours 5-6 :

un. Suivre pour l'état du ventilateur, l'état de l'USI, la survie, les EIG b. Suivez la CRP quotidiennement c. Remplir le formulaire de liste de vérification pour la respiration non assistée, le cas échéant d. Évaluer les événements indésirables

6. Jour 7 :

un. Remplissez le CRF du jour 7 b. Recueillir du plasma pour des tests de recherche. c. Mesurer la pression motrice et l'OSI d. Assurez-vous que CBC, CMP et CRP ont envoyé e. Remplir le formulaire de liste de contrôle pour la respiration non assistée, le cas échéant f. Évaluer les événements indésirables

7. Jour 8-27 :

un. Suivre pour l'état du ventilateur, l'état de l'USI, la survie, les EIG b. Remplir le formulaire de liste de contrôle de respiration non assistée, le cas échéant

8. Jour 28 :

1. Compléter le jour 28 CRF

2. Calculer les VFD et les ICU-FD sur 28 jours

   9. Lorsque le patient sort de l'unité de soins intensifs, terminez le CRF de sortie de l'unité de soins intensifs

   dix. Lorsque le patient sort de l'hôpital, remplissez le CRF de sortie de l'hôpital.

   11. Jours 60 et 90 : Suivi de l'état du patient. Suivi téléphonique complet CRF.

   Population de l'étude : patients adultes atteints de COVID-19 diagnostiqués par test PCR au cours des 2 semaines précédentes et présentant un SDRA modéré à sévère selon les critères de Berlin (P/F < 200 avec PEP ≥8 cm H2O) d'une durée < 48 h.

   Analyse des données : il s'agit d'un essai pilote visant à déterminer si les patients atteints de SDRA associés au COVID-19 doivent être inclus dans un essai multicentrique de TH+NMB chez les patients atteints de SDRA de toutes causes. Les données de ce pilote ne seront pas fusionnées avec les données de l'essai multicentrique prévu. L'analyse principale de cette étude pilote consistera à déterminer l'efficacité du protocole TH+NMB dans le maintien de la température cible et à déterminer s'il existe des problèmes de sécurité avec le protocole TH+NMB dans cette population de patients.

   Gestion des données : les données de cet ECR pilote seront enregistrées sur des CRF papier. Le remplissage de tous les champs sera vérifié en temps réel. Les formulaires ont été conçus pour être compatibles avec les versions électroniques développées pour l'essai multicentrique.

   Plan de randomisation : les enquêteurs utiliseront un protocole de randomisation stratifié pour le statut de pronation à l'aide de listes d'assignation aléatoire pré-générées. Les affectations seront effectuées à l'aide d'un outil d'affectation interne basé sur Excel, qui aveugle l'observateur à la liste des affectations.

   Durée de participation du sujet : La durée de l'intervention, TH + NMB par rapport à la gestion habituelle de la température, est de 48 h, suivie d'un réchauffement de 3 à 6 h dans le groupe TH. Le NMB sera interrompu et la sédation réduite lorsque les sujets seront réchauffés à une température centrale ≥ 35,5 °C. Dans le groupe témoin, la fièvre et l'hypothermie pendant la thérapie de remplacement rénal continu (CRRT) seront traitées par protocole pendant 54 h après la randomisation. Les paramètres physiologiques et cliniques seront recueillis jusqu'au jour 7 de l'étude. Le suivi à l'hôpital jusqu'à 90 jours comprendra la détermination des VFD et des ICU-FD sur 28 jours, ainsi que le jour de la sortie de l'hôpital. Lorsque le patient retrouve ses capacités, le consentement à la poursuite de sa participation sera obtenu

   Durée de l'étude : l'achèvement de l'inscription est prévu dans les 6 mois.